Quando è appropriato trattare i bambini piccoli con l’ormone della crescita? La risposta non è sempre chiara, come molti genitori e medici hanno scoperto negli ultimi tre decenni.
Le preoccupazioni sociali, mediche ed etiche complicano il problema. Bassa statura in sé non è una malattia, anche se può derivare da malattia di base. Ma la diagnosi può essere difficile e le decisioni di trattamento possono essere controverse. Alcuni bambini brevi ma sani ricevono costose iniezioni notturne di ormone della crescita ricombinante. Come con qualsiasi medicinale, potrebbero esserci effetti collaterali e rischi a lungo termine possibilmente sconosciuti.
Un gruppo di esperti medici ha valutato le prove esistenti e ha emesso una nuova serie di linee guida cliniche per la gestione di bambini e adolescenti con insufficienza della crescita. Scritte per conto della Pediatric Endocrine Society, le linee guida sono il primo aggiornamento della società dal 2003. Per i bambini con determinate condizioni mediche chiaramente diagnosticate, gli esperti raccomandano trattamenti ormonali. Quando la causa del fallimento della crescita è sconosciuta, sconsigliano l’uso di routine dell’ormone della crescita e raccomandano un approccio decisionale più misurato.
” Le sfumature di questo problema lasciano molto spazio a domande aperte e differenze di interpretazione”, ha detto il leader dello studio Adda Grimberg, MD, endocrinologo pediatrico presso l’Ospedale pediatrico di Philadelphia (CHOP). “Nello sviluppo di queste linee guida, abbiamo analizzato non solo i risultati, ma i punti di forza, i limiti e i potenziali pregiudizi degli studi in una vasta base di prove che continua ad evolversi.”
Grimberg e colleghi hanno emesso le loro linee guida attraverso due comitati della Pediatric Endocrine Society – il Comitato per la droga e la terapia e il Comitato etico. Le linee guida sono apparsi on-line Novembre. 25 nella ricerca ormonale in pediatria e nel numero di stampa di gennaio 2017.
I coautori includevano sette endocrinologi pediatrici provenienti da diversi centri negli Stati Uniti e in Canada, oltre a un bioeticista pediatrico e un consulente per l’approccio metodologico del gruppo. Utilizzando questo metodo, chiamato GRADE (Classificazione delle raccomandazioni, valutazione, sviluppo e valutazione), i coautori hanno generato una serie di raccomandazioni forti, raccomandazioni condizionali e dichiarazioni di buone pratiche non classificate.
Gli autori si sono concentrati su tre diagnosi: deficit dell’ormone della crescita (GHD), deficit primario di IGF-I (PIGFD) e bassa statura idiopatica (ISS). In GHD, un bambino non produce abbastanza ormone della crescita e gli autori raccomandano fortemente il trattamento standard con l’ormone della crescita ricombinante.
L’ormone umano della crescita agisce normalmente lungo una via di segnalazione che stimola la produzione di fattore di crescita IGF-I, che poi colpisce i tessuti del corpo come le piastre di crescita nelle ossa. Pertanto, la carenza di ormone della crescita causa spesso carenza di IGF a valle. Tuttavia, in PIGFD, un paziente ha l’ormone della crescita sufficiente ma ha un difetto biologico che riduce la produzione o l’azione del fattore di crescita di IGF-I. Perché sotto-nutrizione è una causa comune di bassi livelli di IGF-I, i medici devono prima escludere un problema nutrizionale prima di diagnosticare la carenza di IGF. Per il vero PIGFD, gli autori approvano il trattamento di bambini con fattore di crescita IGF-I ricombinante.
In ISS, la causa della bassa statura è sconosciuta. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha definito ISS come altezza superiore a 2,25 deviazioni standard al di sotto dell’altezza media per età e sesso di un paziente, senza evidenza di malattia di base. Questa definizione statistica corrisponde al più breve 1.2 per cento della popolazione degli Stati Uniti: altezze adulti sotto 5 piedi, 3 pollici per gli uomini, e sotto 4 piedi, 11 pollici per le donne.
Per i bambini con ISS, gli autori offrono una raccomandazione condizionale, consigliando di non usare abitualmente il trattamento con l’ormone della crescita. Invece, raccomandano che i genitori e i medici adottino un approccio decisionale condiviso, soppesando gli oneri fisici e psicologici per il bambino, insieme a una discussione su rischi e benefici.
“Il trattamento con ormone della crescita per i pazienti con deficit di ormone della crescita offre benefici per la salute oltre l’altezza”, ha detto Grimberg, “ma il trattamento con ormone della crescita per ISS riguarda esclusivamente l’altezza. Un’altra importante differenza è che, a differenza dei pazienti con deficit di ormone della crescita, non tutti i pazienti con ISS aumentano la loro altezza in risposta al trattamento con l’ormone della crescita. Quindi una decisione per il trattamento della ISS è più una chiamata di giudizio soggettivo che per la carenza di ormone della crescita.”
Gran parte della controversia nel trattamento dell’ormone della crescita coinvolge ISS. Gli autori notano che, in pratica, le famiglie di molti bambini che sono brevi ma non soddisfano la definizione della FDA per ISS hanno cercato un trattamento con l’ormone della crescita per renderli più alti. Grimberg ha precedentemente dimostrato in una ricerca nazionale che il pregiudizio di genere influenza sia i modelli di riferimento che quelli di trattamento per i bambini piccoli. I ragazzi corti hanno tre volte più probabilità delle ragazze corte di essere trattati con l’ormone della crescita per la ISS, anche se proporzioni uguali di entrambi i sessi cadono sotto la soglia di altezza della ISS. Una conseguenza è che le ragazze corte con malattia di base possono essere trascurate, mentre i ragazzi brevi e sani possono ricevere trattamenti non necessari.
Inoltre, i guadagni a breve termine in altezza non sempre si traducono in differenze di altezza degli adulti. Uno studio completo dei risultati a lungo termine richiederebbe molti anni per completare, e quindi è spesso costoso e irrealizzabile da eseguire.
” Abbiamo trovato grandi lacune nella nostra conoscenza del trattamento dell’ormone della crescita”, ha detto Grimberg. “Ad esempio, sappiamo poco sui rischi a lungo termine delle iniezioni ormonali notturne somministrate per anni. Non conosciamo nemmeno la relazione tra l’altezza degli adulti e la qualità della vita degli adulti.”
Esistono altre lacune nella ricerca nella diagnosi della carenza di ormone della crescita. Poiché i test diagnostici si sono evoluti nel tempo, test diversi possono fornire risultati diversi per lo stesso campione, rendendo più difficile la comprensione della letteratura scientifica nel tempo.
Dato lo stato attuale delle conoscenze, ci sono questioni etiche oltre alle domande mediche che circondano il trattamento dell’ormone della crescita per i bambini piccoli che non hanno una malattia. “Somministrare il trattamento con l’ormone della crescita può aiutare i bambini molto piccoli a guadagnare qualche centimetro di altezza, ma li espone anche a un potente ormone quando non conosciamo appieno le implicazioni a lungo termine”, ha detto il co-autore Chris Feudtner, MD, PhD, un pediatra CHOP e direttore del Dipartimento di etica medica dell’ospedale.
Pur approvando ulteriori ricerche per affrontare le molte domande senza risposta sul campo, gli autori raccomandano che solo gli endocrinologi pediatrici gestiscano la valutazione e il trattamento per la carenza di ormone della crescita, ISS e PIGFD nei bambini. ” I metodi rigorosi sono stati progettati per creare raccomandazioni a livello di gruppo”, ha aggiunto Grimberg. “Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale, è importante per i medici valutare i potenziali benefici e rischi del trattamento per ogni singolo paziente nel contesto della base di evidenze in evoluzione.”
” Linee guida per il trattamento dell’ormone della crescita e del fattore di crescita insulino-simile-I nei bambini e negli adolescenti: deficit dell’ormone della crescita, bassa statura idiopatica e deficit primario del fattore di crescita insulino-simile-I ” Hormone Research in Paediatrics, published online Nov. 25, 2016 e in stampa Gen. 2017. http://doi.org/10.1159/000452150