Trattamento

Le decisioni di trattamento dipendono da diversi parametri, ad esempio, se la malattia ossea è localizzata o diffusa, se vi è evidenza di metastasi extrascheletali, il tipo di cancro e le sue caratteristiche (come i recettori degli estrogeni in BC), storia precedente del trattamento e risposta alla malattia, i sintomi e28 I trattamenti possono spesso ridurre o rallentare la crescita delle metastasi ossee e possono aiutare con i sintomi che stanno causando, ma non sono curativi.

I bifosfonati sono analoghi del pirofosfato, un inibitore naturale della demineralizzazione ossea.28 Bisfosfonati si legano avidamente al minerale osseo esposto attorno all’osteoclasto riassorbente e questo porta a concentrazioni locali molto elevate di prodotto nelle lacune di resoption. Quindi, i bifosfonati vengono interiorizzati dall’osteoclasto causando l’interruzione del processo chimico coinvolto nel riassorbimento osseo.5,42 Bisfosfonati causano anche apoptosi osteoclastica e alcuni studi suggeriscono che possono anche avere effetti apoptotici diretti sulle cellule tumorali.5,43 In oncologia, i bifosfonati sono il trattamento standard per l’ipercalcemia indotta da tumori e una nuova forma di terapia per le metastasi ossee.44

Con bisfosfonati per via endovenosa e reidratazione, il 70-90% dei pazienti raggiungerà la normocalcemia. L’effetto sul dolore nelle metastasi ossee è indipendente dalla natura del tumore sottostante e le lesioni sclerotiche rispondono in modo simile alle metastasi litiche.45 Gli studi sono condotti principalmente in BC e MM; il cancro del polmone, del rene e della prostata ha pochi studi.

Sono ben tollerati. Gli eventi avversi più comuni includono sintomi simil-influenzali (febbre, artralgia, mialgia e debolezza), anemia, nausea, dispnea ed edema periferico. Questi eventi sono per lo più limitati e da lievi a moderati.5 Un effetto indesiderato raro ma molto grave è l’osteonecrosi della mascella. Tutti i bifosfonati sono sottoposti a clearance renale pertanto, i pazienti con compromissione renale (livello di creatinina sierica>3,0 mg/dL) non devono ricevere il trattamento.46

Esistono tre generazioni di bifosfonati: 1a generazione, etidronato, clodronato, tiludronato; 2a generazione, pamidronato, alendronato, ibandronato; 3a generazione, risedronato, acido zoledronico. Quelli approvati sono: clodronato orale alla dose giornaliera di 1600 mg e ibandronato orale 50 mg; pamidronato endovenoso (IV) 90 mg (infusione di 2 h), ibandronato 6 mg (infusione di 1 h), acido zoledronico 4 mg (infusione di 15 min). L’acido zoledronico è il bisfosfonato più recente approvato per MM, polmone, prostata e BC con metastasi ossee. È 100 volte più efficace del pamidronato.47 Pazienti che fanno questi trattamenti dovrebbero assumere un integratore contenente calcio e vitamina D.

I bifosfonati, oltre agli effetti benefici sul dolore e sulla riduzione delle fratture, mostrano anche antimieloma e attività antitumorale con sopravvivenza globale prolungata riportata per varie neoplasie maligne.48-51 Bisfosfonati esercitano i loro effetti antitumorali interrompendo il circolo vizioso di osteolisi aumentata accoppiata con la crescita aumentata del tumore. Con questa azione, i bifosfonati possono preservare la salute delle ossa e ritardare la progressione della lesione ossea. Gli effetti diretti dei bifosfonati sulle cellule tumorali possono contribuire all’effetto antitumorale. Ad esempio, l’acido zoledronico inibisce la crescita, la migrazione e l’invasione associata alla matrice delle cellule BC. In vitro, le cellule BC trattate con ibandronato hanno mostrato una proliferazione attenuata.52 I bifosfonati possono indurre apoptosi nelle cellule neoplastiche attraverso la modulazione dell’attività delle piccole GTPASI (le GTPASI riducono l’espressione dei geni proapoptotici nelle cellule maligne e i bifosfonati inibiscono l’attività delle piccole GTPASI).53 Infine, i bifosfonati possono stimolare i meccanismi immunitari antitumorali innati. Nei pazienti con carcinoma della prostata, la terapia con zoledronato ha determinato uno spostamento a lungo termine delle cellule T periferiche verso uno stato di memoria effettrice attivata associato a una migliore sorveglianza immunitaria contro le cellule maligne.54

Una meta-analisi che includeva 17 studi con 1520 pazienti analizzati in gruppi di bifosfonati e 1490 analizzati in gruppi di controllo, non ha trovato alcun effetto significativo dei bifosfonati sulla sopravvivenza globale e sulla sopravvivenza libera da progressione.D ‘altro canto, l’ acido zoledronico ha dimostrato benefici in termini di sopravvivenza libera da malattia e un miglioramento del 15% della sopravvivenza globale in una metaanalisi comprendente 9518 pazienti BC.56 Concludiamo che le informazioni sono molto contraddittorie, ma il beneficio sembra essere ovvio.

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano che inibisce il RANKL, prevenendo lo sviluppo di osteoclasti. Può aiutare a prevenire o ritardare problemi come fratture in pazienti con metastasi ossee almeno così come zoledronato, ed è sicuro da somministrare a pazienti con funzionalità renale compromessa. Può anche essere utile quando lo zoledronato non funziona più.57 Viene iniettato per via sottocutanea. Il dosaggio varia da 60 mg ogni 6 mesi per preservare la densità ossea nelle donne in postmenopausa a 120 mg ogni 4 settimane per la malattia maligna metastatica all’osso. Denosumab non si accumula nell’osso come bifosfonati e il suo effetto è reversibile dopo l’interruzione del trattamento.58 Gli effetti collaterali sono simili ai bifosfonati, tra cui nausea, diarrea, debolezza e possono causare anche osteonecrosi della mascella.57

L’osteonecrosi della mascella è più comune quando bisfosfonati o denosumab vengono somministrati mensilmente per il controllo delle metastasi ed è molto meno frequente con un uso meno intensivo di bisfosfonati o denosumab per la conservazione della massa ossea. La gestione dell’osteonecrosi della mandibola è per lo più conservativa e la guarigione si è verificata in più di un terzo dei pazienti. La maggior parte dei pazienti con osteonecrosi della mascella confermata aveva una storia di estrazione del dente (62%), scarsa igiene orale e/o uso di un apparecchio dentale.59

La radioterapia è il trattamento di scelta per il dolore osseo localizzato, ma in presenza di dolore osseo scarsamente localizzato o recidiva di dolore in siti scheletrici precedentemente irradiati, i bifosfonati sono un approccio terapeutico alternativo.28

I principali benefici di denosumab sono la possibilità di essere usato nell’insufficienza renale (la clearance di denosumab è indipendente dalla funzionalità renale, in contrasto con la clearance dei bifosfonati, poiché denosumab è eliminato dal sistema reticoloendoteliale); 60 la reversibilità del suo effetto dopo l’interruzione del trattamento; le reazioni di fase acuta si verificano raramente dopo denosumab (ma sono frequenti dopo l’acido zoledronico); nei pazienti con prostata e BC, la soppressione dei marcatori di turnover osseo è maggiore rispetto ai bifosfonati.61,62 I punti deboli di denosumab sono l’aumento del tasso di infezione nei pazienti con osteoporosi o BC precoce; 63 il periodo post-commercializzazione di denosumab è ancora relativamente breve e tuttavia possono emergere effetti collaterali sconosciuti; nei pazienti affetti da tumore del polmone e del MM è equipotente ai bifosfonati nel prevenire eventi correlati allo scheletro;64 nei pazienti con MM trattati con denosumab è stata dimostrata una sopravvivenza peggiore rispetto allo zoledronato; 64 e l’onere economico.

La radioterapia esterna fornisce un’eccellente palliazione per il dolore osseo metastatico localizzato tuttavia,65 il meccanismo di sollievo dal dolore dopo la radioterapia è poco conosciuto.28 Sollievo dal dolore di solito si verifica rapidamente, con più del 50% dei rispondenti mostrando beneficio entro l-2weeks. Se il miglioramento del dolore non si è verificato entro 6settimane o più dopo il trattamento, è improbabile che venga raggiunto.33 Le indicazioni per la radioterapia per le metastasi ossee comprendono dolore, rischio di frattura patologica e complicanze neurologiche derivanti dalla compressione del midollo spinale.5

La radioterapia può essere erogata utilizzando tre forme di trattamento: radioterapia a campo locale, radioterapia a campo largo e terapia con radionuclidi.28 La radioterapia a campo locale è considerata il trattamento convenzionale delle metastasi ossee. Tratta l’osso coinvolto e produce un tasso di sollievo dal dolore dell ‘ 80-90%.66 Diversi studi randomizzati hanno indicato che una singola frazione di 8Gy è adeguata per alleviare il dolore.65 La radioterapia a ampio campo (metà corpo, emibody) può essere utilizzata come terapia palliativa primaria per metastasi ossee sintomatiche diffuse o come adiuvante alle radiazioni a campo locale per ridurre l’espressione successiva di metastasi occulte e per ridurre la frequenza del ritrattamento.67,68 È possibile distinguere: trattamenti a largo campo superiore (dal cranio o CI a L2-3) – dose singola ottimale è 6Gy; trattamenti a largo campo medio del corpo (da LI al terzo superiore dei femori)-dose singola ottimale è 8Gy; trattamenti a largo campo inferiore (da L3-4 a sopra le ginocchia)-dose singola ottimale è 8GY.66 Le radiazioni ad ampio campo forniscono sollievo dal dolore per il 64-100% dei pazienti e circa il 50-66% dei pazienti mantiene il sollievo dal dolore per il resto della loro vita. I campi di radiazione devono essere modellati per ridurre l’esposizione di strutture sensibili come polmone, intestino, reni e fegato.

La terapia con radionuclidi è l’uso sistemico di radioisotopi per il dolore osseo.28 Radiofarmaci come stronzio-89, renio-186 o samario-153, hanno dimostrato di essere efficaci nella palliazione del dolore osseo metastatico. Sono presi preferenzialmente nei siti per la formazione dell’osso, quindi probabilmente sono più efficaci per le metastasi osteoblastiche.I principali effetti indesiderati sono mielosoppressione e riacutizzazione del dolore.

Recentemente abbiamo il radio-223, il calcio mimetico e l’emettitore alfa che si lega selettivamente alle aree di aumento del turnover osseo nelle metastasi ossee. Si limita in stroma osseo di nuova formazione e la radiazione induce principalmente rotture di DNA a doppio filamento che si traducono in un effetto citotossico potente e altamente localizzato. Gli effetti tossici sui tessuti adiacenti e in particolare sul midollo osseo sono minimi a causa del breve percorso delle particelle alfa. Radium-223 ha prolungato significativamente la sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione e metastasi ossee, con una riduzione del 30% del rischio di morte.70

L’ablazione è la procedura in cui un ago o una sonda viene introdotto in un tumore e usando calore, freddo o una sostanza chimica, il tumore viene distrutto. Può essere usato se solo 1 o 2 tumori ossei causano sintomi. I tipi più comuni di ablazione sono l’ablazione a radiofrequenza (RFA), dove una corrente elettrica erogata attraverso l’ago riscalda il tumore per distruggerlo; e la crioablazione, dove una sonda molto fredda viene inserita nel tumore per congelare le cellule tumorali.71 Sebbene efficace nel ridurre il dolore di un paziente, la RFA ha una limitazione critica, che è la nonvisualizzazione del margine di ablazione con il monitoraggio CT. A differenza della RFA, la zona di ablazione della crioablazione è facilmente identificata con l’imaging CT come una palla di ghiaccio a bassa attenuazione oltre la quale i tessuti sono al sicuro da lesioni termiche.72 Un altro vantaggio della crioablazione rispetto alla RFA è che i pazienti trattati con crioablazione non avvertono un aumento del dolore durante la procedura o nell’immediato periodo post-trattamento.Sebbene il tasso di complicanze con RFA e crioablazione per il trattamento delle metastasi dolorose sia basso, sono state riportate lesioni neurologiche, dolore neuropatico e infezione nell’area di trattamento.74 Per la selezione del trattamento antitumorale sistemico, il tipo patologico del tumore è il più importante. Nel linfoma e nei tumori a cellule germinali che coinvolgono la chemioterapia ossea può essere curativa, mentre nel carcinoma a cellule renali o nel melanoma ha scarso effetto.3

Recentemente, ci sono cabozantinib (XL184), un inibitore orale della tirosina chinasi i cui obiettivi includono VEGFR2, MET, KIT e RET attivato mutazionalmente. Era associato ad alti tassi di miglioramento della scansione ossea, ma gli effetti collaterali richiedevano una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Inoltre, con cabozantinib è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo nel carcinoma prostatico metastatico.75

La chirurgia è indicata solo per le fratture delle ossa lunghe e delle articolazioni dell’anca, nel coinvolgimento del midollo spinale o nella compressione dei nervi periferici.5

La radiochirurgia stereotassica è emersa come una nuova opzione di trattamento per la gestione multidisciplinare delle metastasi localizzate all’interno o adiacenti ai corpi vertebrali e al midollo spinale. Gli obiettivi della radiochirurgia stereotassica sono di migliorare il controllo locale sulla radioterapia frazionata convenzionale e di essere efficace per il trattamento di lesioni precedentemente irradiate con un profilo di sicurezza accettabile. Radiochirurgia stereotassica offre diversi vantaggi teorici come una modalità di trattamento per la spinale tumori: il trattamento precoce di queste lesioni prima che il paziente diventa sintomatico e la stabilità della colonna vertebrale, che evita la necessità di irradiare grandi segmenti del midollo spinale, il trattamento precoce delle lesioni spinali può ovviare alla necessità di ampi interventi di chirurgia vertebrale per la decompressione e la fissazione in questi pazienti già debilitati e può anche evitare la necessità di irradiare ampi segmenti della colonna vertebrale, che è noto per avere un effetto deleterio sul midollo osseo riserva in questi pazienti. L’evitare la chirurgia aperta e la conservazione della funzione del midollo osseo facilitano la chemioterapia continua in questa popolazione di pazienti. Altro vantaggio è che il trattamento può essere completato in un solo giorno piuttosto che nel corso di diverse settimane. I limiti della radiochirurgia stereotassica per le metastasi spinali sono: la qualità della letteratura è scarsa; non è stato condotto alcuno studio controllato randomizzato; la radiochirurgia stereotassica è più costosa della RT convenzionale.76,77

Valutare la risposta delle metastasi ossee alla terapia è difficile; gli eventi nel processo di guarigione sono lenti ad evolversi e abbastanza sottili, con la sclerosi delle lesioni litiche che iniziano ad apparire solo 3-6 mesi dopo l’inizio della terapia e richiedono più di un anno per maturare. È generalmente accettato che la sclerosi delle metastasi litiche senza evidenza radiologica di nuove lesioni costituisca una regressione tumorale (una risposta parziale). I fattori confondenti includono la comparsa di sclerosi in un’area che prima era normale. Dopo una terapia efficace per la malattia metastatica, i processi di guarigione della formazione di nuove ossa causano un aumento iniziale della captazione del tracciante e le scansioni effettuate durante questa fase mostrano probabilmente un aumento della produzione di nuovo osso e l’assorbimento degli isotopi diminuisce gradualmente.33