Di Jon-Emile S. Kenny

“Metà del tempo siamo andati ma non sappiamo dove e non sappiamo dove …”

-Paul Simon

Il caso

Un uomo di 42 anni è ricoverato con febbre, dolore al quadrante superiore destro e ittero. Nelle ultime ore è diventato progressivamente confuso e ipotensivo. Ha una normale funzionalità renale con un’adeguata produzione di urina, ma il dipartimento di microbiologia avvisa il tuo ufficiale di casa di più flaconi di coltura del sangue contenenti barre gram-negative non fermentanti. Al paziente vengono somministrati 2 litri di ringer lattati e viene avviata un’infusione di vasopressina. Il paziente viene anche immediatamente iniziato con piperacillina-tazobactam 4,5 grammi ogni 6 ore.

Farmacocinetica

Ci sono sorprendentemente pochi dati relativi alla farmacocinetica di pip-tazo nella popolazione di pazienti in condizioni critiche. In un piccolo studio, i livelli minimi di pip-tazo hanno dimostrato una significativa variabilità in quelli con funzionalità renale normale. Inoltre, nei pazienti critici con funzionalità renale normale e funzionalità renale moderatamente compromessa, la somministrazione di pip-tazo 4,5 grammi ogni 6 ore e ogni 8 ore, rispettivamente, ha portato a livelli plasmatici insufficienti.

Pip-tazo, come altri antibiotici beta-lattamici, mostra attività antibatterica dipendente dal tempo; cioè, l’efficacia è correlata alla durata assoluta che l’antibiotico rimane al di sopra della concentrazione inibitoria minima dell’organismo patologico di interesse.

Nei malati critici, ci sono molteplici meccanismi attraverso i quali pip-tazo può scendere al di sotto della MIC quando il dosaggio è intermittente. Queste alterazioni includono un aumento sia del volume apparente di distribuzione, sia della clearance dell’antibiotico. Di conseguenza, la somministrazione di beta-lattami come infusione continua ha dimostrato di aumentare il tempo al di sopra del MIC e amplificare l’annientamento batterico. Tuttavia, in una meta-analisi che ha incluso i pazienti con sepsi non severa, nessuna differenza significativa nella mortalità è stata trovata fra i pazienti che hanno ricevuto l’infusione continua rispetto al dosaggio intermittente del beta-lattamo.

Dati recenti

Due indagini pubblicate negli ultimi 6 mesi hanno fatto luce sul dosaggio di pip-tazo nei malati critici. In primo luogo, Zander e colleghi hanno valutato la concentrazione di piperacillina utilizzando valutazioni plasmatiche multiple in pazienti trattati con pip-tazo 4,5 grammi due o tre volte al giorno in base alla clearance della creatinina. È interessante notare che, nel primo giorno, nessun paziente che ha ricevuto pip – tazo tre volte al giorno e che ha avuto una clearance della creatinina superiore a 65 mL/min ha raggiunto livelli minimi adeguati di piperacillina. Cioè, in tutti i pazienti con un CrCl superiore a 65 ml / min, i livelli di piperacillina sono risultati sub-terapeutici. Inoltre, il 55% di coloro che hanno ricevuto pip-tazo tre volte al giorno e che avevano un CrCl di 30 – 65 mL/min aveva livelli di valle di piperacillina sub-terapeutici. Gli autori hanno anche notato una relazione negativa tra i livelli minimi di piperacillina e la proteina C-reattiva sollevando la preoccupazione che in quelli con insufficienza renale da lieve a moderata, pip-tazo fosse sottodosato utilizzando lo schema di dosaggio comunemente suggerito. La percentuale di livelli insufficienti di piperacillina è rimasta abbastanza stabile per molti giorni di terapia. Nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa, tuttavia, la probabilità di livelli sub-terapeutici di piperacillina era bassa anche quando dosati – come suggerito-come 4,5 grammi due volte al giorno. Questo era vero anche per i pazienti che ricevevano una terapia sostitutiva renale. Nel complesso, non vi è stata alcuna relazione tra i livelli di piperacillina e la mortalità, sebbene l’indagine abbia incluso solo 60 pazienti.

Il mese scorso, Roberts e colleghi hanno pubblicato un’affascinante meta-analisi delle infusioni di beta-lattamici in pazienti con sepsi grave e shock settico. Cioè, quelli con “sepsi” e “shock settico” basati sulla nuova definizione. Questa analisi combinata ha incluso tre studi e un totale di 632 pazienti – 312 dei quali hanno ricevuto un’infusione continua di beta-lattamici contro 320 che hanno ricevuto un dosaggio intermittente standard. La mortalità ospedaliera censita al giorno 30 ha rivelato una riduzione assoluta del rischio di mortalità del 6,7% . Inoltre, mentre c’era una tendenza verso una migliore cura clinica e giorni liberi da ICU al giorno 28 in coloro che hanno ricevuto un’infusione continua di beta-lattamico, nessuno dei due era statisticamente significativo come illustrato nella figura 2 all’interno della meta-analisi.

Per quanto riguarda il sottogruppo di pazienti che hanno ricevuto pip-tazo come beta-lattamico di scelta, la mortalità ospedaliera a 30 giorni è stata del 25,8% in coloro che hanno ricevuto dosi intermittenti rispetto al 16,3% che hanno ricevuto infusione continua, il che è sia statisticamente che clinicamente significativo. Rispetto a tutti i beta-lattami, la mortalità non è stata ridotta mediante infusione continua quando i pazienti hanno ricevuto una terapia sostitutiva renale ; ciò fa eco al documento Zander che ha rilevato che la concentrazione di piperacillina era più probabile che fosse terapeutica nei pazienti con il grado più grave di compromissione renale, compresi quelli che ricevevano RRT.

Pensieri

Come Zander et al. trovato, c’è una correlazione piuttosto stretta fra la depressione di piperacillin e di CrCl; il significato che è che i pazienti con il più grande tasso glomerulare di filtrazione corrono il più alto rischio di avere livelli di valle inadeguati – almeno in quelli dosati 4.5 grammi ogni 8 ore. Queste implicazioni farmacocinetiche si riverberano all’interno del documento di Roberts et al; cioè, l’infusione continua di beta-lattami – e pip-tazo nell’analisi dei sottogruppi-detiene il beneficio della mortalità. Infatti, in un commento di accompagnamento, è stata formulata la richiesta di infusione prolungata di pip-tazo nei malati critici e/o il monitoraggio delle concentrazioni minime allo steady-state .

Ma dovremmo essere influenzati dai dati di meta-analisi sopra descritti? Certamente, una riduzione assoluta del rischio di mortalità del 6,7% per l’infusione di beta-lattamici e una riduzione assoluta del rischio di mortalità del 9,5% per l’infusione di pip-tazo rispetto al dosaggio intermittente è abbastanza profonda. Ricordiamo quando tutti saltarono a bordo del treno Xigris 15 anni fa-per una riduzione assoluta del rischio di mortalità del 6,1%?

Ma se confrontiamo la popolazione di pazienti della meta-analisi di Roberts con i tassi di mortalità al basale accettati, sembra che i pazienti che ricevevano dosi intermittenti avessero una mortalità leggermente superiore al previsto . La meta-analisi di Roberts conteneva pazienti con “sepsi grave” e “shock settico” con un punteggio APACHE II di 20-21. Una popolazione di pazienti molto simile è stata studiata nello studio ProCESS-in cui tutti e tre i bracci portavano un tasso di moralità inferiore del 18-21%. In particolare, questi tassi di mortalità sono più simili al gruppo di infusione continua nell’analisi di Robert e, presumibilmente, i pazienti in corso non hanno ricevuto infusioni continue di beta-lattamici.

Tuttavia, i risultati di entrambi Zander et al. e Roberts et al. dovrebbe fornire un’interessante opportunità di apprendimento interprofessionale per le ICU abbastanza fortunate da essere gestite da farmacisti e farmacologi dedicati. La terapia intensiva dovrebbe offrire infusioni continue di beta-lattamici a pazienti con sepsi 3.0? Per alcune letture aggiuntive sulla tossicità renale pip-tazo, si prega di fare riferimento a questa analisi formidabile da Josh Farkas.

Ritorna al caso

Come accade, il paziente è una celebrità televisiva con più amici e familiari nella professione medica. Un farmacologo esterno chiama il tuo ufficiale di casa durante la notte per conto della famiglia per informarla che non sta ” amministrando correttamente il pip-tazo.”Accetta e avvia un’infusione di 24 ore di pip-tazo con l’aiuto del farmacologo di terapia intensiva su chiamata. 72 ore dopo, il paziente sta abbastanza bene e fuori dai farmaci vasoattivi. Riceve un ERCP seguito da una colecistectomia e viene trasferito al pavimento chirurgico.

Best,

JE

Disclaimer: questo post non costituisce un consiglio medico o sostituisce i foglietti illustrativi di dosaggio del farmaco pubblicati o la consultazione di esperti di farmacia o malattie infettive nella pratica clinica della medicina. L’utilizzo di PulmCCM implica l’accettazione delle condizioni d’uso.