Questo è un RCT multicentrico riportati secondo il Protocollo Standard di Elementi: Raccomandazioni per le linee guida sugli studi interventistici (SPIRIT) (vedere Tabella 1 (SPIRIT table) e file aggiuntivo 1 (SPIRIT checklist)). Il processo è stato concesso l’approvazione etica da parte del comitato etico di ricerca Academic Medical Center (METC 2013_346). Lo studio è registrato presso il Registro nazionale delle sperimentazioni dei Paesi Bassi (numero dello studio: NTR4499) e nel database europeo delle sperimentazioni cliniche (numero EudraCT: 2013-004918-18). Tutti i partecipanti firmeranno il consenso informato prima della partecipazione. Lo studio è condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki e in conformità con la Medical Research Involving Human Subjects Act (OMM) e altre linee guida, regolamenti e atti pertinenti.

i Partecipanti

i Pazienti saranno reclutati dal ambulatori del dipartimento di Dermatologia dell’Academic Medical Center (AMC) Amsterdam, Erasmus University Medical Center (EMC) di Rotterdam, e Radboud University Medical Center (RUMC) a Nijmegen. Inoltre, altri dermatologi saranno contattati per reclutare e indirizzare i pazienti idonei ai centri partecipanti. I partecipanti devono soddisfare i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione (Tabella 2) per poter partecipare. Questi criteri saranno valutati durante la visita di screening. Ai potenziali partecipanti ritenuti non ammissibili allo screening sarà consentita una seconda visita di screening se il motivo dell’ineleggibilità è uno stato temporaneo (ad esempio, tubercolosi latente).

Interventi

Tutti i pazienti ricevono adalimumab 40 mg per via sottocutanea ogni settimana a partire da 1 settimana dopo una dose di carico di 80 mg e saranno randomizzati 1:1 a ricevere per via orale MTX 10 mg a settimana (gruppo di combinazione) o senza l’aggiunta di MTX (monoterapia gruppo). La terapia con MTX sarà iniziata 2 settimane prima della terapia con adalimumab e la somministrazione sarà seguita da acido folico 5 mg 24 ore dopo l’assunzione di MTX (vedere Tabella 1).

In caso di tossicità MTX (ad es., tossicità epatica o leucopenia) o intollerabilità, il dosaggio può essere sospeso (per un massimo di 2 settimane fino a quattro volte durante l’intero studio), o la dose può essere regolata a 7,5 mg. Inoltre, i pazienti possono passare dalla somministrazione orale a quella sottocutanea. In caso di tossicità o intollerabilità di adalimumab, la somministrazione può essere sospesa (per un massimo di 2 settimane fino a quattro volte durante l’intero studio).

In tutto lo studio, non sono ammessi farmaci anti-psoriasici sistemici per il trattamento diverso dal farmaco in studio (Tabella 3). Se necessario dal punto di vista medico (es., per controllare l’attività intollerabile della psoriasi), il trattamento di salvataggio con corticosteroidi topici, derivati della vitamina D (calcipotriolo/betametasone o calcitriolo) o inibitori della calcineurina può essere fornito per studiare i pazienti a discrezione dello sperimentatore dopo il basale e fino alla settimana 145 (fine dello studio) (Tabella 4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. Ad ogni paziente consecutivo verrà assegnato un numero di randomizzazione in base a una lista di randomizzazione generata dal computer (ALEA) utilizzando blocchi di dimensioni casuali di 2, 4, 6 e 8 per garantire l’occultamento dell’allocazione. La randomizzazione è stratificata affinché lo stato di esposizione al TNFa-bloccante raggiunga l’equilibrio rispetto alla precedente esposizione al TNFa-bloccante nella popolazione in studio.

Questo è uno studio accecato dall’osservatore. L’osservatore (outcome assessor) eseguirà valutazioni cliniche della gravità della malattia (Psoriasis Area and Severity Index (PASI) e investigator Global assessment (IGA)) ad ogni visita di studio. Il clinico esegue tutte le altre procedure di studio e non è accecato. Sia il clinico che il partecipante conoscono l’assegnazione del trattamento; in quanto tale, non sono necessarie misure speciali per consentire la rottura dei codici di trattamento. Tuttavia, l’assegnazione del trattamento non sarà rivelata al medico di reclutamento fino a quando i dettagli dei partecipanti e le variabili di stratificazione chiave non saranno stati immessi irrevocabilmente sul sito di randomizzazione basato sul web.

Endpoint

L’esito primario è la sopravvivenza al farmaco con adalimumab (numero di pazienti ancora in trattamento con adalimumab) alla settimana 49.

I risultati secondari sono i seguenti:

• Adalimumab droga sopravvivenza (numero di pazienti ancora in trattamento con adalimumab) a settimana 145

• Percentuale di pazienti che raggiungono il trattamento goalsFootnote 1 settimana, 13, 25 settimane, settimana 49, e la settimana 145

• Proporzione di pazienti ottenendo PASI 75 a settimane 49 145

• Proporzione di pazienti ottenendo IGA sereno o quasi sereno a settimane 49 145

• Media miglioramento del PASI a settimane 49 145

• Proporzione di pazienti con PGA sereno o quasi sereno a settimane 49 145

• Media miglioramento Dermatology Life Quality Index (DLQI) e Skindex a settimane 49 145

• Percentuale di pazienti con (gravi) gli eventi avversi settimane 49 145

• Percentuale di pazienti con cambiamenti nelle valutazioni di laboratorio a settimane 49 145

• Percentuale di pazienti (n, bassa o alta) i livelli di anticorpi settimane 49 145

• Mediana adalimumab trogolo concentrazioni (mg/L) a settimane 49 145

• Correlazione tra polimorfismi genetici e adalimumab risposta

Procedure e valutazioni

i Pazienti visiterà la clinica ambulatoriale allo screening, al basale, alla settimana 5, alla settimana 13 e successivamente ogni 12 settimane fino al completamento dello studio (settimane 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (Tabella 1). Una varietà di parametri saranno raccolti durante ogni visita per valutare l’efficacia, compresi i risultati medico- (PASI/IGA (statico; scala 0-4 )) e paziente-segnalati (valutazione globale paziente-riportata (PGA statica; scala 0-4)). La valutazione della qualità della vita verrà eseguita utilizzando questionari Skindex e DLQI. La sicurezza sarà valutata valutando l’incidenza di eventi avversi (gravi), ottenendo una dettagliata anamnesi, un esame fisico approfondito, segni vitali, test clinici di laboratorio e analisi delle urine (compresi i test di gravidanza per le femmine in età fertile allo screening). I farmaci concomitanti e le procedure mediche saranno raccolti dall’ottenimento del consenso informato fino alla fine dello studio. I pazienti riceveranno un diario in cui registreranno le date di somministrazione di adalimumab (e MTX nel gruppo di associazione), eventuali cambiamenti nel loro stato di salute e/o cambiamenti nei farmaci concomitanti utilizzati. Lo sperimentatore locale esamina il diario per determinare l’aderenza al farmaco e l’incidenza e il tipo di eventi avversi. È stato istituito un Comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) per esaminare periodicamente i dati di efficacia e sicurezza in modo non cieco.

test di Laboratorio

i campioni di Sangue saranno raccolti in occasione di ciascuna visita (campioni di siero sono raccolte appena prima della somministrazione di adalimumab (3 giorni) per assicurare la precisa determinazione del siero attraverso i livelli) per monitorare la sicurezza dei farmaci, per determinare l’immunogenicità contro adalimumab, e per misurare adalimumab siero attraverso i livelli. I campioni per la preparazione del siero vengono conservati a temperatura ambiente per 1-2 ore per la coagulazione, seguita dalla centrifugazione a 3000 giri / min per 15 minuti a temperatura ambiente. Il surnatante viene raccolto, aliquotato e conservato a -20 °C fino a nuovo utilizzo. I livelli sierici di Adalimumab saranno determinati utilizzando un test immunoassorbente non commerciale legato all’enzima (ELISA, Sanquin, Amsterdam, Paesi Bassi). La rilevazione degli anticorpi anti-adalimumab sarà effettuata attraverso un test radioimmunologico (Sanquin). Il test anticorpale sarà considerato positivo quando la concentrazione anticorpale supera i 12 UA / mL. Le concentrazioni comprese tra 12 e 100 AU / mL saranno considerate titoli anticorpali bassi; quelle superiori a 100 AU/mL saranno considerate titoli anticorpali elevati .

Inoltre, un singolo campione di sangue sarà raccolto allo screening da cui il DNA sarà raccolto e conservato a -80 °C. Poiché l’interesse scientifico in questo campo è attualmente in aumento, l’analisi del DNA sarà eseguita sulla base dell’accumulo di dati acquisiti da studi farmacogenetici (in corso).

Giustificazione della dimensione del campione

Un totale di 84 pazienti (randomizzati da 1:1 a MTX concomitante o no MTX) darà allo studio almeno l ‘ 80% di potenza a un livello di significatività bilaterale di 0,05 utilizzando un test chi-quadrato a due campioni per rilevare una differenza del 28% nella sopravvivenza al farmaco alla settimana 49. Miriamo a iscrivere 93 pazienti per consentire una perdita approssimativa del 10% al follow-up. Questi calcoli sono stati eseguiti utilizzando Nquery 6.0.2. A causa della mancanza di dati in una popolazione di psoriasi, la differenza clinicamente rilevante attesa nella sopravvivenza al farmaco tra entrambi i gruppi di trattamento è stata ipotizzata sulla base di studi condotti in pazienti con AR. La prevalenza della formazione di anticorpi anti-farmaco (clinicamente rilevante) è stimata al 45% nei pazienti trattati con adalimumab in monoterapia (una percentuale simile si riscontra nei pazienti con psoriasi e intorno al 17% nei pazienti trattati con adalimumab con MTX a basse dosi (5-10 mg) dopo 49 settimane . È stata dimostrata una chiara correlazione tra la formazione di anticorpi e il fallimento del trattamento (con successiva interruzione del trattamento) nei pazienti in trattamento con adalimumab . Sulla base di questi dati, la sopravvivenza al farmaco è stimata all ‘ 83% (100 meno 17) per il gruppo sperimentale e al 55% (100 meno 45) per il gruppo di controllo dopo 49 settimane di follow-up.

Analisi statistica

L’analisi primaria sarà condotta sulla popolazione intention-to-treat, inclusi tutti i partecipanti randomizzati nei gruppi in cui sono stati randomizzati. Una popolazione per protocollo (escluse le principali violazioni del protocollo) verrà utilizzata per verificare la robustezza delle analisi primarie. La popolazione di sicurezza sarà composta da tutti i pazienti che ricevono almeno una dose del farmaco in studio.

Gli eventi avversi saranno codificati in base alla classificazione degli eventi avversi MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). L’incidenza complessiva di eventi avversi (gravi) e il numero e la proporzione di pazienti che hanno segnalato tali eventi saranno riassunti per gruppo di trattamento.

Le differenze nei risultati dicotomici tra i due gruppi di studio saranno analizzate utilizzando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher quando le frequenze cellulari previste scendono al di sotto di 5. Esprimeremo le differenze nella sopravvivenza al farmaco come differenze assolute e rischi relativi, con intervalli di confidenza associati al 95%, con il gruppo in monoterapia con adalimumab come riferimento. Nel caso in cui i pazienti vengano persi per il follow-up durante il periodo di studio, analizzeremo questi dati mediante analisi di sopravvivenza. Costruiremo curve di sopravvivenza cumulative (metodo Kaplan-Meier) per i gruppi di trattamento e queste curve saranno confrontate utilizzando il test log-rank. Le statistiche di analisi della varianza a senso unico saranno calcolate per confrontare le misure di risultato continuo tra gruppi.

Non ci sono analisi intermedie formali pianificate, ma i rapporti sullo stato di avanzamento su tutte le questioni relative ai dati sono presentati al DSMB.

Stato dello studio

Il reclutamento dei pazienti è iniziato a marzo 2014 ed è attualmente in corso. Sulla base della nostra esperienza finora, il reclutamento è limitato da due fattori principali: l’uso precedente di adalimumab e l’intollerabilità o tossicità per MTX in passato.

Inoltre, l’attività della malattia nei pazienti che sono transitori da un altro biologico è spesso soppressa (<PASI 8). Per ampliare l’area geografica in cui i pazienti possono partecipare allo studio e migliorare il reclutamento dei pazienti, sono stati attivati altri tre ospedali per il reclutamento dei pazienti: l’Ospedale Amphia (Breda) e l’Ospedale Bravis (Bergen op Zoom) nei Paesi Bassi e l’Ospedale universitario di Gand in Belgio.