L’immunità adattativa è definita da due caratteristiche importanti: specificità e memoria. La specificità si riferisce alla capacità del sistema immunitario adattativo di colpire specifici patogeni e la memoria si riferisce alla sua capacità di rispondere rapidamente ai patogeni a cui è stata precedentemente esposta. Ad esempio, quando un individuo si riprende dalla varicella, il corpo sviluppa una memoria dell’infezione che lo proteggerà specificamente dall’agente causale, il virus varicella-zoster, se viene esposto al virus di nuovo più tardi.

Figura 1. Clicca per ingrandire l’immagine. Questo grafico illustra le risposte immunitarie primarie e secondarie relative alla produzione di anticorpi dopo un’esposizione iniziale e secondaria a un antigene. Si noti che la risposta secondaria è più veloce e fornisce una concentrazione molto più elevata di anticorpi.

La specificità e la memoria si ottengono essenzialmente programmando alcune cellule coinvolte nella risposta immunitaria per rispondere rapidamente alle esposizioni successive del patogeno. Questa programmazione si verifica a seguito della prima esposizione a un agente patogeno o vaccino, che innesca una risposta primaria. Le esposizioni successive provocano una risposta secondaria che è più veloce e più forte come risultato della memoria del corpo della prima esposizione (Figura 1). Questa risposta secondaria, tuttavia, è specifica per l’agente patogeno in questione. Ad esempio, l’esposizione a un virus (ad esempio, il virus varicella-zoster) non fornirà protezione contro altre malattie virali (ad esempio, morbillo, parotite o poliomielite).

L’immunità specifica adattiva comporta le azioni di due tipi di cellule distinte: linfociti B (cellule B) e linfociti T (cellule T). Sebbene le cellule B e le cellule T derivino da una comune via di differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche (vedi Figura 1 nelle difese cellulari), i loro siti di maturazione e il loro ruolo nell’immunità adattativa sono molto diversi.

Le cellule B maturano nel midollo osseo e sono responsabili della produzione di glicoproteine chiamate anticorpi o immunoglobuline. Gli anticorpi sono coinvolti nella difesa del corpo contro agenti patogeni e tossine nell’ambiente extracellulare. I meccanismi di immunità specifica adattativa che coinvolgono le cellule B e la produzione di anticorpi sono indicati come immunità umorale. La maturazione delle cellule T avviene nel timo. Le cellule T funzionano come l’orchestratore centrale delle risposte immunitarie innate e adattive. Sono anche responsabili della distruzione delle cellule infette da agenti patogeni intracellulari. Il targeting e la distruzione dei patogeni intracellulari da parte delle cellule T è chiamato immunità cellulo-mediata o immunità cellulare.

Antigeni

L’attivazione delle difese immunitarie adattive è innescata da strutture molecolari specifiche del patogeno chiamate antigeni. Gli antigeni sono simili ai modelli molecolari patogeni-associati (PAMPs) discussi in Riconoscimento patogeno e fagocitosi; tuttavia, mentre i PAMPs sono strutture molecolari trovate su numerosi agenti patogeni, gli antigeni sono unici per un agente patogeno specifico. Gli antigeni che stimolano l’immunità adattativa alla varicella, ad esempio, sono unici per il virus varicella-zoster ma significativamente diversi dagli antigeni associati ad altri agenti patogeni virali.

Il termine antigene è stato inizialmente utilizzato per descrivere molecole che stimolano la produzione di anticorpi; infatti, il termine deriva da una combinazione delle parole anticorpo e generatore, e una molecola che stimola la produzione di anticorpi si dice che sia antigenica. Tuttavia, il ruolo degli antigeni non è limitato all’immunità umorale e alla produzione di anticorpi; gli antigeni svolgono anche un ruolo essenziale nella stimolazione dell’immunità cellulare, e per questo motivo gli antigeni sono talvolta indicati con maggiore precisione come immunogeni. In questo testo, tuttavia, ci riferiremo tipicamente a loro come antigeni.

Gli agenti patogeni possiedono una varietà di strutture che possono contenere antigeni. Ad esempio, gli antigeni delle cellule batteriche possono essere associati alle loro capsule, pareti cellulari, fimbrie, flagelli o pili. Gli antigeni batterici possono anche essere associati a tossine extracellulari ed enzimi che secernono. I virus possiedono una varietà di antigeni associati con i loro capsidi, buste, e le strutture spike che usano per il fissaggio alle cellule.

Figura 2. Un antigene è una macromolecola che reagisce con i componenti del sistema immunitario. Un dato antigene può contenere diversi motivi riconosciuti dalle cellule immunitarie.

Gli antigeni possono appartenere a qualsiasi numero di classi molecolari, inclusi carboidrati, lipidi, acidi nucleici, proteine e combinazioni di queste molecole. Gli antigeni di diverse classi variano nella loro capacità di stimolare le difese immunitarie adattive e nel tipo di risposta che stimolano (umorale o cellulare). La complessità strutturale di una molecola antigenica è un fattore importante nel suo potenziale antigenico. In generale, le molecole più complesse sono più efficaci come antigeni. Ad esempio, la struttura complessa tridimensionale delle proteine li rende gli antigeni più efficaci e potenti, in grado di stimolare sia l’immunità umorale che quella cellulare. In confronto, i carboidrati sono meno complessi nella struttura e quindi meno efficaci come antigeni; possono solo stimolare le difese immunitarie umorali. I lipidi e gli acidi nucleici sono le molecole meno antigeniche e in alcuni casi possono diventare antigenici solo se combinati con proteine o carboidrati per formare glicolipidi, lipoproteine o nucleoproteine.

Figurato 3. Un tipico antigene proteico ha epitopi multipli, dimostrato dalla capacità di tre diversi anticorpi di legarsi a diversi epitopi dello stesso antigene.

Una ragione per cui la complessità tridimensionale degli antigeni è così importante è che gli anticorpi e le cellule T non riconoscono e interagiscono con un intero antigene ma con regioni esposte più piccole sulla superficie degli antigeni chiamati epitopi. Un singolo antigene può possedere diversi epitopi diversi (Figura 2), e diversi anticorpi possono legarsi a diversi epitopi sullo stesso antigene (Figura 3). Ad esempio, il flagello batterico è una struttura proteica grande e complessa che può possedere centinaia o addirittura migliaia di epitopi con strutture tridimensionali uniche. Inoltre, flagelli di diverse specie batteriche (o anche ceppi della stessa specie) contengono epitopi unici che possono essere legati solo da anticorpi specifici.

La dimensione di un antigene è un altro fattore importante nel suo potenziale antigenico. Mentre le grandi strutture antigeniche come flagelli possiedono epitopi multipli, alcune molecole sono troppo piccole per essere antigeniche da sole. Tali molecole, chiamate apteni, sono essenzialmente epitopi liberi che non fanno parte della complessa struttura tridimensionale di un antigene più grande. Affinché un aptene diventi antigenico, deve prima attaccarsi a una molecola portante più grande (di solito una proteina) per produrre un antigene coniugato. Gli anticorpi apten-specifici prodotti in risposta all’antigene coniugato sono quindi in grado di interagire con molecole apten libere non coniugate. Gli apteni non sono noti per essere associati a patogeni specifici, ma sono responsabili di alcune risposte allergiche. Ad esempio, l’apten urushiol, una molecola che si trova nell’olio delle piante che causano l’edera velenosa, provoca una risposta immunitaria che può provocare una grave eruzione cutanea (chiamata dermatite da contatto). Allo stesso modo, la penicillina aptena può causare reazioni allergiche ai farmaci nella classe delle penicilline.

Anticorpi

Gli anticorpi (chiamati anche immunoglobuline) sono glicoproteine presenti sia nel sangue che nei fluidi tissutali. La struttura di base di un monomero anticorpo è costituita da quattro catene proteiche tenute insieme da legami disolfuro (Figura 4). Un legame disolfuro è un legame covalente tra i gruppi R sulfidrilici trovati su due amminoacidi cisteina. Le due catene più grandi sono identiche l’una all’altra e sono chiamate catene pesanti. Anche le due catene più piccole sono identiche tra loro e sono chiamate catene leggere. Unite insieme, le catene pesanti e leggere formano una struttura a forma di Y di base.

Figura 4. (a) La tipica struttura a quattro catene di un monomero anticorpo generico. b) La corrispondente struttura tridimensionale dell’anticorpo IgG. (credito b: modifica del lavoro di Tim Vickers)

I due ‘bracci’ della molecola anticorpale a forma di Y sono noti come la regione Fab, per “frammento di legame antigene.”L’estremità più lontana della regione Fab è la regione variabile, che funge da sito di legame dell’antigene. La sequenza aminoacidica nella regione variabile detta la struttura tridimensionale, e quindi lo specifico epitopo tridimensionale a cui la regione Fab è in grado di legarsi. Sebbene la specificità epitopica delle regioni Fab sia identica per ciascun braccio di una singola molecola anticorpale, questa regione mostra un alto grado di variabilità tra anticorpi con diverse specificità epitopiche. Il legame con la regione Fab è necessario per la neutralizzazione degli agenti patogeni, l’agglutinazione o l’aggregazione di agenti patogeni e la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.

La regione costante della molecola anticorpale comprende il tronco della Y e la porzione inferiore di ciascun braccio della Y. Il tronco della Y è anche chiamato regione Fc, per “frammento di cristallizzazione”, ed è il sito del legame del fattore complemento e del legame con le cellule fagocitiche durante l’opsonizzazione mediata da anticorpi.

Classi di anticorpi

La regione costante di una molecola anticorpale determina la sua classe o isotipo. Le cinque classi di anticorpi sono IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Ogni classe possiede catene pesanti uniche designate dalle lettere greche γ, μ, α, δ e ε, rispettivamente. Le classi di anticorpi presentano anche importanti differenze in abbondanza nel siero, nella disposizione, nei siti di azione del corpo, nei ruoli funzionali e nelle dimensioni (Tabella 1).

IgG è un monomero che è di gran lunga l’anticorpo più abbondante nel sangue umano, che rappresentano circa l ‘ 80% dell’anticorpo totale sierico. Le IgG penetrano efficientemente negli spazi del tessuto ed è l’unica classe dell’anticorpo con la capacità di attraversare la barriera placentare, fornente l’immunità passiva al feto in via di sviluppo durante la gravidanza. IgG è anche la classe di anticorpi più versatile in termini di ruolo nella difesa del corpo contro gli agenti patogeni.

L’IgM viene inizialmente prodotto in una forma monomerica legata alla membrana che funge da recettore legante l’antigene sulle cellule B. La forma secreta di IgM si assembla in un pentamero con cinque monomeri di IgM legati insieme da una struttura proteica chiamata catena J. Sebbene la posizione della catena J relativa alle regioni Fc dei cinque monomeri impedisca a IgM di eseguire alcune delle funzioni di IgG, i dieci siti Fab disponibili associati a un IgM pentamericano lo rendono un anticorpo importante nell’arsenale di difese del corpo. L’IgM è il primo anticorpo prodotto e secreto dalle cellule B durante le risposte immunitarie primarie e secondarie, rendendo l’IgM patogeno specifico un prezioso marcatore diagnostico durante le infezioni attive o recenti.

L’IgA rappresenta circa il 13% dell’anticorpo totale sierico e l’IgA secretoria è la classe di anticorpi più comune e abbondante trovata nelle secrezioni di muco che proteggono le mucose. IgA può anche essere trovato in altre secrezioni come il latte materno, lacrime e saliva. L’IgA secretoria è assemblata in una forma dimerica con due monomeri uniti da una struttura proteica chiamata componente secretoria. Una delle funzioni importanti delle IgA secretorie è quella di intrappolare gli agenti patogeni nel muco in modo che possano essere successivamente eliminati dal corpo.

Simile all’IgM, l’IgD è un monomero legato alla membrana che si trova sulla superficie delle cellule B, dove funge da recettore legante l’antigene. Tuttavia, l’IgD non è secreto dalle cellule B e solo tracce vengono rilevate nel siero. Queste tracce molto probabilmente provengono dalla degradazione delle vecchie cellule B e dal rilascio di molecole IgD dalle loro membrane citoplasmatiche.

Le IgE sono la classe di anticorpi meno abbondante nel siero. Come IgG, è secreto come monomero, ma il suo ruolo nell’immunità adattativa è limitato alle difese antiparassitarie. La regione Fc delle IgE si lega ai basofili e ai mastociti. La regione Fab delle IgE legate interagisce quindi con epitopi antigenici specifici, inducendo le cellule a rilasciare potenti mediatori pro-infiammatori. La reazione infiammatoria risultante dall’attivazione di mastociti e basofili aiuta nella difesa contro i parassiti, ma questa reazione è anche centrale nelle reazioni allergiche (vedi Malattie del sistema immunitario).

Tabella 1. The Five Immunoglobulin (Ig) Classes
	IgG monomer	IgM pentameter	Secretory IgA dimer	IgD monomer	IgE monomer
Structure
Heavy Chains	γ	μ	α	δ	ε
Number of antigen binding sites	2	10	4	2	2
Molecular weight (Daltons)	150,000	900,000	385,000	180,000	200,000
Percentage of total antibody in serum	80%	6%	13% (monomer)	< 1%	< 1%
Crosses placenta	yes	no	no	no	no
Fixes complement	yes	yes	no	no	no
Fc binds to	phagocytes				mast cells and basophils
Function	Neutralization, agglutination, complement activation, opsonization, and citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.	Neutralizzazione, agglutinazione e attivazione del complemento. La forma monomerica funge da recettore delle cellule B.	Neutralizzazione e intrappolamento di agenti patogeni nel muco.	Recettore delle cellule B.	Attivazione di basofili e mastociti contro parassiti e allergeni.

Interazioni antigene-anticorpo

Diverse classi di anticorpi svolgono un ruolo importante nella difesa del corpo contro gli agenti patogeni. Queste funzioni includono la neutralizzazione degli agenti patogeni, l’opsonizzazione per la fagocitosi, l’agglutinazione, l’attivazione del complemento e la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente. Per la maggior parte di queste funzioni, gli anticorpi forniscono anche un collegamento importante tra l’immunità specifica adattativa e l’immunità non specifica innata.

La neutralizzazione comporta il legame di alcuni anticorpi (IgG, IgM o IgA) agli epitopi sulla superficie di agenti patogeni o tossine, impedendo il loro attaccamento alle cellule. Ad esempio, le IgA secretorie possono legarsi a specifici agenti patogeni e bloccare l’attaccamento iniziale alle cellule della mucosa intestinale. Allo stesso modo, gli anticorpi specifici possono legarsi a determinate tossine, bloccandole dall’attaccarsi alle cellule bersaglio e neutralizzando così i loro effetti tossici. I virus possono essere neutralizzati e impediti di infettare una cellula con lo stesso meccanismo (Figura 5).

Figura 5. La neutralizzazione comporta il legame di anticorpi specifici agli antigeni trovati su batteri, virus e tossine, impedendo loro di attaccarsi alle cellule bersaglio.

Come descritto nelle difese chimiche, l’opsonizzazione è il rivestimento di un agente patogeno con molecole, come i fattori del complemento, la proteina C-reattiva e l’amiloide A del siero, per aiutare nel legame dei fagociti per facilitare la fagocitosi. Gli anticorpi IgG servono anche come opsonine eccellenti, legando i loro siti Fab a epitopi specifici sulla superficie dei patogeni. Le cellule fagocitiche come macrofagi, cellule dendritiche e neutrofili hanno recettori sulle loro superfici che riconoscono e si legano alla porzione Fc delle molecole IgG; pertanto, le IgG aiutano tali fagociti ad attaccarsi e inghiottire i patogeni che hanno legato (Figura 6).

Figura 6. Gli anticorpi servono come opsonine e inibiscono l’infezione etichettando gli agenti patogeni per la distruzione da parte di macrofagi, cellule dendritiche e neutrofili. Queste cellule fagocitiche utilizzano i recettori Fc per legarsi agli agenti patogeni IgG-opsonizzati e avviare il primo passo di attaccamento prima della fagocitosi.

Figura 7. Gli anticorpi, in particolare gli anticorpi IgM, agglutinano i batteri legandosi agli epitopi su due o più batteri contemporaneamente. Quando sono presenti più patogeni e anticorpi, gli aggregati si formano quando i siti di legame degli anticorpi si legano con patogeni separati.

L’agglutinazione o aggregazione comporta il cross-linking di agenti patogeni da parte di anticorpi per creare grandi aggregati (Figura 7). L’IgG ha due siti di legame dell’antigene Fab, che possono legarsi a due cellule patogene separate, raggruppandole insieme. Quando sono coinvolti più anticorpi IgG, possono svilupparsi grandi aggregati; questi aggregati sono più facili per i reni e la milza da filtrare dal sangue e più facili per i fagociti da ingerire per la distruzione. La struttura pentamerica di IgM fornisce dieci siti di legame Fab per molecola, rendendolo l’anticorpo più efficiente per l’agglutinazione.

Un’altra importante funzione degli anticorpi è l’attivazione della cascata del complemento. Come discusso nel capitolo precedente, il sistema del complemento è una componente importante delle difese innate, promuovendo la risposta infiammatoria, reclutando i fagociti nel sito di infezione, migliorando la fagocitosi mediante opsonizzazione e uccidendo i patogeni batterici gram-negativi con il complesso di attacco della membrana (MAC). L’attivazione del complemento può avvenire attraverso tre diverse vie (vedi Figura 2 nelle difese chimiche), ma la più efficiente è la via classica, che richiede il legame iniziale di anticorpi IgG o IgM alla superficie di una cellula patogena, consentendo il reclutamento e l’attivazione del complesso C1.

Un’altra importante funzione degli anticorpi è la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC), che aumenta l’uccisione di agenti patogeni che sono troppo grandi per essere fagocitati. Questo processo è meglio caratterizzato per le cellule natural killer (cellule NK), come mostrato in Figura 8, ma può anche coinvolgere macrofagi ed eosinofili. L’ADCC si verifica quando la regione Fab di un anticorpo IgG si lega a un grande agente patogeno; I recettori Fc sulle cellule effettrici (ad esempio, le cellule NK) si legano quindi alla regione Fc dell’anticorpo, portandoli in prossimità del patogeno bersaglio. La cellula effettrice secerne quindi potenti citotossine (ad esempio perforina e granzimi) che uccidono l’agente patogeno.

Figura 8. In questo esempio di ADCC, gli anticorpi si legano a una grande cellula patogena troppo grande per la fagocitosi e quindi si legano ai recettori Fc sulla membrana di una cellula natural killer. Questa interazione porta la cellula NK in prossimità, dove può uccidere il patogeno attraverso il rilascio di citotossine extracellulari letali.