La glicemia elevata è comune nella fase iniziale dell’ictus. La prevalenza di iperglicemia, definita come livello di glucosio nel sangue > 6,0 mmol/L (108 mg / dL), è stata osservata in due terzi di tutti i sottotipi di ictus ischemico al momento del ricovero e in almeno il 50% in ciascun sottotipo compresi gli ictus lacunari.1 Ampia evidenza sperimentale nei modelli di ictus supporta che l’iperglicemia ha effetti avversi sul risultato tissutale e un’associazione tra glucosio nel sangue e risultato funzionale è stata trovata in un numero crescente di studi clinici. Anche se non interventistica ictus studi hanno affrontato l’acuta inversione di iperglicemia, attivo abbassamento dei livelli elevati di glucosio nel sangue da rapida azione dell’insulina è raccomandato nella maggior parte delle linee guida pubblicate, anche in pazienti non diabetici (European Stroke Initiative >10 mmol/L, American Stroke Association guidelines >300 mg/dL).2

Cause di iperglicemia acuta

Sebbene fino a un terzo dei pazienti con ictus acuto abbia diagnosticato o appena diagnosticato il diabete, probabilmente una percentuale maggiore di pazienti ha iperglicemia da stress mediata in parte dal rilascio di cortisolo e noradrenalina. È anche una manifestazione di carenza di insulina relativa, che è associata ad un aumento della lipolisi. Anche nei pazienti non diabetici, l’iperglicemia da stress può essere un marker di regolazione del glucosio carente in individui con insulino-resistenza e diabete mellito in via di sviluppo.

Come il glucosio elevato danneggia il cervello ischemico

Provocando il metabolismo anaerobico, l’acidosi lattica e la produzione di radicali liberi, l’iperglicemia può esercitare la perossidazione lipidica diretta della membrana e la lisi cellulare nel tessuto metabolicamente sfidato. La glicemia moderatamente e severamente aumentata è stata trovata per promuovere lo stato metabolico e la funzione mitocondriale nell’area della penombra ischemica.3 La resistenza all’insulina è un noto fattore di rischio per l’insorgenza di ictus che agisce attraverso una serie di fattori di rischio intermedi di malattia vascolare (cioè trombofilia, disfunzione endoteliale e infiammazione).4 L’evoluzione di un infarto acuto può essere accelerata dagli stessi fattori vascolari, spiegando perché il tempo di ischemia sembra volare più velocemente con pazienti con diabete o iperglicemia grave. La carenza relativa di insulina libera gli acidi grassi liberi circolanti, che, insieme all’iperglicemia, diminuisce la reattività vascolare.5,6 Inoltre, la riduzione del glucosio con insulina è stata riportata per ridurre il danno cerebrale ischemico in un modello animale.7

L’evoluzione di un infarto è accompagnata dal rilascio di glutammato che media ripetute onde di depressione di diffusione (SD), un altro meccanismo che si ritiene propaghi la necrosi del tessuto penombrale. Sebbene l’iperglicemia da sola non abbia innescato geni di risposta precoce nel tessuto corticale dei ratti, in combinazione con la SD indotta, l’espressione di c-fos e cicloossigenasi-2 è stata sostanzialmente aumentata.8 Ciò suggerisce che un glucosio elevato può innescare spiacevoli cascate biochimiche intracellulari anche alterando l’espressione genica precoce nei neuroni metabolicamente sfidati.

La barriera emato-encefalica è ben nota per essere vulnerabile all’iperglicemia, presumibilmente attraverso la liberazione di acido lattico e radicali liberi. Il recente studio sperimentale di Song et al in un modello di ratto di emorragia intracerebrale indotta da collagenasi (ICH) aggiunge che l’iperglicemia aggrava la formazione di edema in una zona circostante emorragie cerebrali.9 Lo studio ha anche documentato un aumento della morte cellulare misurata dalla colorazione di TUNEL. È concepibile che le emorragie siano circondate da una zona di tessuto similmente sfidato come gli infarti, dove la disponibilità di glucosio influenza lo stato metabolico.

Correlazione clinica di iperglicemia e progressione dell’infarto

Sebbene studi sperimentali abbiano chiarito diversi meccanismi con cui l’iperglicemia influenza il destino del tessuto cerebrale ischemico, gli studi che colmano il divario tra ictus clinico e modelli sperimentali sono stati scarsi. I recenti progressi nelle tecniche di risonanza magnetica hanno permesso la correlazione della perdita di tessuto penombrale con glicemia elevata, che era legata ad un aumento della produzione di lattato cerebrale.10 Utilizzando un sensore di glucosio sottocutaneo per il monitoraggio continuo fino a 72 ore, lo stesso gruppo potrebbe riprodurre la scoperta che gli infarti si espandevano di più nei pazienti iperglicemici e che l’iperglicemia era associata indipendentemente alla variazione del volume dell’infarto.11 Ciò suggerisce che il glucosio elevato non solo riflette il volume iniziale di tessuto infartuato nella fase acuta, ma è uno dei veri determinanti della progressione precoce dell’infarto nell’uomo.

Prognosi e iperglicemia

Già ampia letteratura ha dimostrato che l’iperglicemia al momento del ricovero è associata a un peggioramento dell’esito clinico, come esaminato in una panoramica sistematica di 33 studi.12 Il controllo glicemico può essere indicato anche in pazienti non diabetici, in cui l’iperglicemia da stress è stata associata a un rischio 3 volte di esito fatale a 30 giorni e 1.4 volte il rischio di scarso risultato funzionale, rispetto ai pazienti normoglicemici. Un buon controllo glicemico sembra giustificato anche nell’ictus emorragico,9 sebbene siano necessarie ulteriori informazioni cliniche in questo settore. Sono stati recentemente avviati almeno 2 studi clinici per esaminare l’efficacia della terapia insulinica precoce nell’ictus acuto.11,13 Ancora, non ci sono prove per dimostrare che l’inversione di iperglicemia migliora la prognosi, come è stato dimostrato di fare in infarto miocardico acuto e in pazienti post-chirurgici gravemente malati.14,15

Iperglicemia e terapia trombolitica dell’ictus ischemico acuto

In diversi studi di trombolisi, l’iperglicemia è stata associata ad eventi emorragici16 ed è stata riconfermata di recente17 così come in una nuova analisi dello studio NINDS rt-PA.18 In quest’ultimo studio, un aumento del livello di glucosio di ammissione è stato associato indipendentemente a una diminuzione delle probabilità di miglioramento neurologico (odds ratio =0,76 per aumento di glucosio di ammissione a 100 mg/dL) e l’OR per ICH sintomatico è stato di 1,75 per aumento di glucosio di ammissione a 100 mg / dL (IC al 95% da 1,11 a 2,78, P=0,02). La relazione era più debole dopo aver escluso i pazienti con ICH, suggerendo che l’iperglicemia di ammissione può esercitare i suoi rischi in parte attraverso eventi emorragici. Tuttavia, un altro recente studio di Alvarez-Sabin et al ha trovato l’ammissione di glucosio >140 mg / dL (O 8,4, CI da 1,8 a 40,0) per essere l’unico predittore indipendente di scarso risultato funzionale a 3 mesi in pazienti con ricanalizzazione entro 6 ore, anche dopo aver escluso i pazienti con ICH sintomatico.19 Lo stesso non era vero per i pazienti che non hanno ricanalizzato, il che porta alla speculazione che l’iperglicemia potrebbe parzialmente precludere l’effetto benefico della rtPA e della riperfusione precoce.

Conclusioni

Questa recente evidenza sostiene che l’iperglicemia acuta, prevalentemente correlata allo stress, è associata a risultati poveri come lo stato dipendente o l’emorragia intracerebrale. Attraverso diversi meccanismi biochimici, il glucosio elevato nell’ambito degli insulti cerebrovascolari probabilmente accelera il decorso della lesione ischemica, anche nelle regioni di confine con deficit di perfusione più lieve. Sebbene l’iperglicemia di ammissione sia stata chiaramente dimostrata come un fattore di rischio per l’emorragia sintomatica e l’esito peggiorato dopo la terapia trombolitica, forse non ci sono prove sufficienti per trattenere la trombolisi dai pazienti iperglicemici entro la finestra temporale di 3 ore. Tuttavia, il ripristino della normoglicemia il prima possibile dovrebbe essere incoraggiato, sebbene manchino prove conclusive di riduzione del rischio con questo approccio. Soprattutto i pazienti non diabetici possono essere a rischio di ulteriori danni cerebrali se prevale l’iperglicemia. Le recenti prove riassunte sopra e nella tabella sollecitano la conferma in studi randomizzati controllati dell’efficacia del controllo glicemico immediato e la determinazione di dove il livello delle concentrazioni di glucosio target dei valori target attuali relativamente diversi nelle linee guida pubblicate (EUSI: <10 mmol/L, ASA:< 300 mg/dL=16,63 mmol / L)2 deve essere impostato. Nel frattempo, dovremmo cavarsela bene aderendo a una buona gestione generale dell’ictus, incluso il controllo della glicemia, la normalizzazione della temperatura corporea, l’equilibrio dei liquidi e l’emodinamica, altrimenti potremmo rischiare l’esito favorevole anche nel paziente con ricanalizzazione precoce.

Note a piè di pagina