tPA è usato in alcuni casi di malattie che presentano coaguli di sangue, come embolia polmonare, infarto miocardico e ictus, in un trattamento medico chiamato trombolisi. L’uso più comune è per l’ictus ischemico. Può essere somministrato per via sistemica, nel caso di infarto miocardico acuto, ictus ischemico acuto e nella maggior parte dei casi di embolia polmonare massiva acuta, o somministrato attraverso un catetere arterioso direttamente al sito di occlusione nel caso di trombi arteriosi periferici e trombi nelle vene profonde prossimali della gamba.

Ictus ischemicomodifica

Statistichemodifica

Ci sono stati dodici studi su larga scala e di alta qualità di rtPA nell’ictus ischemico acuto. Una meta-analisi di questi studi ha concluso che rtPA somministrato entro 6 ore da un ictus ha aumentato significativamente le probabilità di essere vivi e indipendenti al follow-up finale, in particolare nei pazienti trattati entro 3 ore. Tuttavia è stato osservato un tasso di mortalità significativo, principalmente da emorragia intracranica a 7 giorni, ma la mortalità successiva non è stata significativa tra i pazienti trattati e non trattati.

È stato suggerito che se il tPA è efficace nell’ictus ischemico, deve essere somministrato il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi dell’ictus, dato che i pazienti presentano un ED in modo tempestivo. Molte linee guida nazionali, tra cui l “AHA hanno interpretato questa coorte di studi come suggerendo che ci sono sottogruppi specifici che possono beneficiare di tPA e quindi raccomandare il suo uso entro una finestra di tempo limitato dopo l” evento. Le linee guida del protocollo richiedono il suo uso per via endovenosa entro le prime tre ore dell’evento, dopo di che i suoi svantaggi possono superare i suoi benefici.

Ad esempio, la Canadian Stroke Network guideline afferma che “Tutti i pazienti con ictus ischemico acuto disabilitante che possono essere trattati entro 4,5 ore dall’insorgenza dei sintomi devono essere valutati senza indugio per determinare la loro idoneità al trattamento” con tPA. La presentazione ritardata all’ED porta a una diminuzione dell’ammissibilità; solo il 3% delle persone si qualifica per questo trattamento. Allo stesso modo negli Stati Uniti, la finestra di somministrazione era di 3 ore dall’insorgenza dei sintomi, ma le linee guida più recenti raccomandano anche l’uso fino a 4.5 ore dopo l’inizio di sintomo, secondo la presentazione del paziente, la storia medica passata, le comorbidità correnti e l’uso del farmaco. tPA sembra mostrare beneficio non solo per grandi occlusioni dell’arteria, ma anche per lacunari colpi. Poiché la tPA scioglie i coaguli di sangue, c’è il rischio di emorragia con il suo uso.

Criteri di amministrazionemodifica

L’uso di tPA negli Stati Uniti nel trattamento di pazienti che sono eleggibili per il suo uso, non hanno controindicazioni, e l’arrivo presso la struttura di trattamento meno di 3 ore dopo l’insorgenza dei sintomi, è segnalato per essere raddoppiato dal 2003 al 2011. Uso su pazienti con deficit lievi, di razza/etnia non bianca e maggiore vecchiaia. Tuttavia, molti pazienti che erano eleggibili per il trattamento non sono stati trattati.

La tPA è stata somministrata anche a pazienti con ictus ischemico acuto di età superiore ai 90 anni. Sebbene una piccola frazione di pazienti di 90 anni e oltre trattati con tPA per ictus ischemico acuto si riprenda, la maggior parte dei pazienti ha un esito funzionale di 30 giorni o muore. Nonagenari possono fare così come ottuagenari dopo il trattamento con IV-tPA per ictus ischemico acuto. Inoltre, le persone con congelamento trattate con tPA hanno avuto meno amputazioni rispetto a quelle non trattate con tPA.

Consenso generale sull’usomodifica

C’è consenso tra gli specialisti di ictus che la tPA è lo standard di cura per i pazienti con ictus eleggibili e i benefici superano i rischi. C’è un dibattito significativo principalmente nella comunità della medicina d’urgenza per quanto riguarda l’efficacia del TPA ricombinante nell’ictus ischemico. Il gruppo NNT sulla medicina basata sull’evidenza ha concluso che era inappropriato combinare questi dodici studi in un’unica analisi, a causa della sostanziale eterogeneità clinica (cioè variazioni nella progettazione dello studio, nell’impostazione e nelle caratteristiche della popolazione). Esaminando ogni studio individualmente, il gruppo NNT ha osservato che due di questi studi hanno mostrato benefici per i pazienti trattati con tPA (e che, utilizzando metodi analitici che ritengono difettosi); quattro studi hanno mostrato danni e dovevano essere interrotti prima del completamento; e gli studi rimanenti non hanno mostrato né benefici né danni. Sulla base di questa evidenza, il gruppo NNT ha raccomandato l ‘uso della tPA nell’ ictus ischemico acuto. Il gruppo NNT osserva che il caso per la finestra temporale di 3 ore deriva in gran parte dall’analisi di due studi: NINDS-2 e risultati del sottogruppo da IST-3. “Tuttavia, presumendo che la somministrazione precoce (0-3 ore) sia migliore della somministrazione successiva (3-4, 5 ore o 4,5-6 ore) i risultati del sottogruppo di IST-3 suggeriscono un effetto biologico non plausibile in cui la somministrazione precoce è benefica, la somministrazione di 3-4, 5 ore è dannosa e la somministrazione di 4,5-6 ore è nuovamente benefica.”In effetti, anche la pubblicazione originale dello studio IST-3 ha rilevato che gli effetti della finestra temporale non erano predittori significativi dell’esito (p=0.61). Nel Regno Unito, le preoccupazioni degli specialisti dell’ictus hanno portato a una revisione da parte della Medicines and Healthcare products Regulatory Agency.

Embolia polmonariamodifica

L’embolia polmonare (coaguli di sangue che si sono spostati nelle arterie polmonari) viene solitamente trattata con eparina generalmente seguita da warfarin. Se l’embolia polmonare causa grave instabilità a causa dell’alta pressione sul cuore (“PE massiccio”) e porta a bassa pressione sanguigna, si raccomanda il tPA ricombinante.

Attivatori del plasminogeno tissutale ricombinante (r-tPA)Modifica

Il tPA è stato prodotto per la prima volta con tecniche di DNA ricombinante a Genentech nel 1982.

Gli attivatori del plasminogeno di tipo tissutale sono stati inizialmente identificati e isolati dai tessuti dei mammiferi dopo di che è stata stabilita una libreria di cDNA con l’uso di trascrittasi inversa e mRNA da cellule di melanoma umano. Il suddetto mRNA è stato isolato utilizzando immunoprecipitazione basata su anticorpi. La libreria cDNA risultante è stata successivamente proiettata tramite analisi di sequenza e confrontata con un’intera libreria del genoma per la conferma dell’isolamento e dell’accuratezza delle proteine specifiche. Il cDNA è stato clonato in un plasmide sintetico e inizialmente espresso in cellule di E. coli, seguito da cellule di lievito con risultati di successo confermati tramite sequenziamento prima di tentare in cellule di mammifero. I trasformanti sono stati selezionati con l’uso di metotrexato. Il metotrexato rafforza la selezione inibendo l’attività del DHFR che quindi costringe le cellule ad esprimere più DHFR (esogeno) e di conseguenza più proteine ricombinanti per sopravvivere. I trasformanti altamente attivi sono stati successivamente collocati in un fermentatore industriale. Il tPA che è stato poi secreto nel mezzo di coltura è stato isolato e raccolto per uso terapeutico. Per scopi farmaceutici, il tPA è stato il primo farmaco farmaceutico prodotto sinteticamente con l’uso di cellule di mammifero, in particolare cellule ovariche di criceto cinese (CHO). Ricombinante tPA è comunemente indicato come r-tPA e venduto sotto più nomi di marca.