Nel 1983, il prodotto combinato Bendectin (Merrell Dow), costituito da 10 mg di doxilamina succinato e 10 mg di piridossina cloridrato per compressa, è stato volontariamente ritirato dal mercato statunitense dal produttore. Per i prossimi 30 anni, non c’erano farmaci che erano stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della nausea e del vomito della gravidanza. Recentemente, la FDA ha approvato Diclegis (Duchesnay), un prodotto con la stessa combinazione di doxilamina e piridossina che era stato commercializzato come Bendectina. L’esperienza Bendectin serve come un caso di studio informativo su come le decisioni che non sono basate sulla scienza possono influenzare la commercializzazione e la disponibilità di un prodotto farmaceutico e portare a conseguenze negative per la salute pubblica.
Nausea e vomito si verificano in ben l ‘ 80% di tutte le donne in gravidanza tra le 6 e le 12 settimane di gestazione. I sintomi sono solitamente autolimitanti e si risolvono con misure conservative non farmacologiche. Circa un terzo delle donne con nausea e vomito di gravidanza hanno sintomi clinicamente significativi, con conseguente diminuzione della qualità della vita. Circa l ‘ 1% delle donne in gravidanza può avere progressione a iperemesi gravidica, una condizione caratterizzata da vomito persistente, perdita di oltre il 5% del peso corporeo, chetonuria, squilibrio elettrolitico, acidosi, carenze nutrizionali e disidratazione, che pongono ulteriori rischi per la salute sia per la madre che per il feto.
La bendectina era stata originariamente approvata nel 1956 come formulazione a tre agenti, composta da 10 mg di diciclomina cloridrato (un agente antispasmodico), 10 mg di doxilamina succinato (un antistaminico) e 10 mg di piridossina cloridrato (vitamina B6). Nel 1970, diciclomina cloridrato è stato determinato per essere inefficace per il trattamento di nausea e vomito di gravidanza, e Bendectina è stato di conseguenza riformulato come una combinazione di due farmaci che la FDA ha approvato nel 1976. Dal 1956 al 1983, Bendectin è stato ampiamente prescritto; al culmine del suo utilizzo, ben il 25% delle donne in gravidanza negli Stati Uniti ha preso il prodotto.1
Nel contesto storico di due noti teratogeni, talidomide e dietilstilbestrolo, i rapporti iniziali che mettono in discussione la sicurezza della bendectina hanno acceso i timori del pubblico. Alla fine del 1960 e attraverso il 1970, lettere ai redattori di riviste mediche ha cominciato a segnalare un’associazione tra uso Bendectin e difetti alla nascita. Anche i media mainstream hanno riportato storie e gli studi legali hanno lanciato campagne pubblicitarie sostenendo che Bendectin era un teratogeno. Nel gennaio 1980, la prima causa principale (Mekdeci v. Merrell National Laboratories, una divisione di Richardson-Merrell, Inc.) è stato sentito in Florida, e quando il prodotto è stato ritirato nel 1983, c’erano più di 300 cause pendenti che attribuivano vari difetti alla nascita all’uso di Bendectin. Le deformità di Arto-riduzione, i difetti cardiaci, le fessure orali e le malformazioni del tratto genitale erano fra le circostanze presunte per essere associate con uso della bendectina. Tuttavia, la testimonianza in tribunale che sosteneva che Bendectina fosse un teratogeno umano era marcatamente priva di conferme basate sull’evidenza.2 Merrell Dow ha indicato che la sua decisione di ritirare Bendectin non si basava su questioni di sicurezza, ma su preoccupazioni finanziarie. Sulla scia delle accuse di Bendectin, i premi assicurativi della compagnia erano saliti a million 10 milioni all’anno, solo million 3 milioni in meno rispetto al reddito totale delle vendite di Bendectin.
Nel 1979, la FDA ha pubblicato un “Talk Paper” affermando che gli studi sugli animali e diversi grandi studi epidemiologici avevano fornito “nessuna prova adeguata che collega Bendectina con un aumentato rischio di difetti alla nascita.”Nel settembre 1980, il comitato consultivo per la fertilità e la salute materna della FDA ha esaminato 13 studi epidemiologici, 11 dei quali non avevano trovato alcuna associazione di Bendectina con un aumentato rischio di difetti alla nascita e 2 dei quali suggerivano una debole associazione con difetti cardiaci e palatoschisi. Il comitato ha tenuto conto dei punti di forza e dei limiti di questi studi epidemiologici e ha concluso all’unanimità che, nel complesso, i dati non mostravano un’associazione tra bendectina e difetti alla nascita. Tuttavia, il comitato ha raccomandato che l’etichettatura del prodotto sia rivista per includere un foglietto illustrativo del paziente e per restringere l’indicazione a nausea e vomito di gravidanza che non erano stati alleviati con misure conservative. Inoltre, è stata incoraggiata la continuazione degli studi epidemiologici.
Due meta-analisi indipendenti (studi osservazionali aggregati) di bendectina e difetti congeniti alla nascita, pubblicate dopo che il prodotto è stato ritirato dal mercato, hanno similmente concluso che Bendectina non è un teratogeno umano.3,4 Il primo di questi ha analizzato 17 studi di coorte e caso–controllo condotti tra il 1963 e il 1985, e il secondo ha coinvolto 27 studi di coorte e caso–controllo condotti tra il 1963 e il 1991. Inoltre, i dati mantenuti dal programma di monitoraggio dei difetti alla nascita dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) non hanno mostrato un’associazione tra difetti alla nascita e uso di Bendectina. Questi dati mostrano che nel periodo dal 1985 al 1987, ovvero dopo il ritiro del prodotto, l’incidenza dei difetti alla nascita è stata la stessa osservata durante il periodo di picco (1978-1980) dell’uso di bendectina. Dato che fino a un quarto delle donne incinte statunitensi utilizzavano Bendectina nel 1980, il fatto che l’incidenza dei difetti alla nascita non diminuisse dopo il ritiro del prodotto non è coerente con la teratogenicità del farmaco.5
A parte il fatto che una considerevole quantità di dati, sia diretti che indiretti, non è riuscita a produrre prove di teratogenicità associata alla bendectina, la sospensione della bendectina può effettivamente avere avuto effetti avversi sulle donne in gravidanza. Secondo i dati del National Center for Health Statistics, il numero di ricoveri negli Stati Uniti per nausea e vomito di gravidanza è aumentato da 7 per 1000 nati vivi (dati di base dal 1974 al 1980) a 15-16 per 1000 nati vivi durante il periodo dal 1981 al 1987.5 Inoltre, non è possibile sapere quante donne, temendo di aver causato danni al loro feto, abbiano subito aborti elettivi; rapporti aneddotici suggeriscono che alcuni lo abbiano fatto.
La storia decennale della doxilamina-piridossina sottolinea l’importanza di prendere decisioni cliniche sulla base di prove scientifiche. L’approvazione della FDA di Diclegis si è basata su dati di efficacia e sicurezza provenienti da uno studio clinico randomizzato controllato con placebo e ha anche preso in considerazione gli ampi dati sopra descritti che dimostrano che il trattamento combinato con doxilamina succinato e piridossina cloridrato non è teratogeno. Questi dati rivelano un profilo di rischio–beneficio favorevole per Diclegis nel trattamento della nausea e del vomito in gravidanza che è stato refrattario al trattamento non farmacologico. Sebbene il trattamento combinato doxilamina-piridossina sia già la terapia farmacologica più studiata per l’uso in gravidanza, la FDA continuerà a monitorare attentamente i dati post-marketing relativi all’uso di Diclegis. La storia di Diclegis ci ricorda che fare affidamento su pratiche basate sull’evidenza, con l’uso di più flussi di dati, è il modo più appropriato per valutare la sicurezza dei farmaci.