Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell ‘ angiotensina-II, semplici.
Codice ATC: C09C A04.
Meccanismo d ‘azione: L’ Irbesartan è un antagonista potente, attivo per via orale, selettivo del recettore dell ‘ angiotensina-II (tipo AT1). Ci si aspetta che blocchi tutte le azioni dell ‘angiotensina-II mediate dal recettore AT1, indipendentemente dalla fonte o dalla via di sintesi dell’ angiotensina-II. L ‘antagonismo selettivo dei recettori dell’ angiotensina-II (AT1) determina un aumento dei livelli plasmatici di renina e angiotensina-II e una diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone. I livelli sierici di potassio non sono influenzati in modo significativo dall ‘ irbesartan da solo alle dosi raccomandate. L ‘Irbesartan non inibisce l’ ACE (chininasi-II), un enzima che genera angiotensina-II e degrada la bradichinina in metaboliti inattivi. Irbesartan non richiede attivazione metabolica per la sua attività.
Efficacia clinica:
Ipertensione
Irbesartan abbassa la pressione arteriosa con variazioni minime della frequenza cardiaca. La diminuzione della pressione arteriosa è dose-correlata per le dosi di una volta al giorno con una tendenza al plateau a dosi superiori a 300 mg. Dosi di 150-300 mg una volta al giorno pressioni ematiche più basse in posizione supina o seduta alla valle (cioè 24 ore dopo la somministrazione) in media di 8-13 / 5-8 mm Hg (sistolica / diastolica) superiori a quelle associate al placebo.
Il picco di riduzione della pressione arteriosa si ottiene entro 3-6 ore dalla somministrazione e l ‘ effetto di abbassamento della pressione arteriosa viene mantenuto per almeno 24 ore. A 24 ore la riduzione della pressione arteriosa è stata del 60-70% del corrispondente picco di risposte diastoliche e sistoliche alle dosi raccomandate. La somministrazione di 150 mg una volta al giorno ha prodotto risposte minime e medie di 24 ore simili alla somministrazione di due volte al giorno sulla stessa dose totale.
L ‘effetto pressorio di Irbesartan è evidente entro 1-2 settimane, con l’ effetto massimo che si manifesta entro 4-6 settimane dall ‘ inizio della terapia. Gli effetti antipertensivi sono mantenuti durante la terapia a lungo termine. Dopo il ritiro della terapia, la pressione sanguigna ritorna gradualmente verso il basale. Non è stata osservata ipertensione rebound.
Gli effetti di riduzione della pressione arteriosa dell ‘ irbesartan e dei diuretici tiazidici sono additivi. Nei pazienti non adeguatamente controllati da irbesartan in monosomministrazione giornaliera, l ‘aggiunta di una bassa dose di idroclorotiazide (12,5 mg) all’ irbesartan in monosomministrazione giornaliera determina un ‘ ulteriore riduzione della pressione arteriosa fino a 7-10/3-6 Mmhg (sistolica/diastolica) regolata verso placebo.
L ‘efficacia di Irbesartan non è influenzata dall’ età o dal sesso. Come nel caso di altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, i pazienti ipertesi di razza nera hanno una risposta notevolmente inferiore alla monoterapia con irbesartan. Quando irbesartan viene somministrato in concomitanza con una bassa dose di idroclorotiazide (ad es. 12,5 mg al giorno), la risposta antipertensiva nei pazienti neri si avvicina a quella dei pazienti bianchi.
Non vi è alcun effetto clinicamente importante sull’acido urico sierico o sulla secrezione di acido urico urinario.
Popolazione pediatrica
Riduzione della pressione arteriosa con 0,5 mg/kg (bassa), 1,5 mg / kg (media) e 4.dosi titolate target di irbesartan di 5 mg/kg (alte) sono state valutate in 318 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 16 anni ipertesi o a rischio (diabetici, storia familiare di ipertensione) per un periodo di tre settimane. Alla fine delle tre settimane la riduzione media rispetto al basale della variabile primaria di efficacia, la pressione arteriosa sistolica da seduto di valle (SeSBP) è stata di 11,7 mmHg (dose bassa), 9,3 mmHg (dose media), 13,2 mmHg (dose alta). Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra queste dosi. La variazione media aggiustata della pressione arteriosa diastolica da seduto a valle (SeDBP) è stata la seguente: 3,8 mmHg (basse dosi), 3.2 mmHg (dose media), 5,6 mmHg (dose alta). In un successivo periodo di due settimane in cui i pazienti sono stati ri-randomizzati al medicinale attivo o al placebo, i pazienti trattati con placebo hanno avuto aumenti di 2,4 e 2,0 mmHg in SeSBP e SeDBP rispetto a variazioni di + 0,1 e -0,3 mmHg rispettivamente in quelli trattati con tutte le dosi di irbesartan (vedere paragrafo 4.2).
Ipertensione e diabete di tipo 2 con malattia renale
L ‘ “Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)” mostra che l’ irbesartan diminuisce la progressione della malattia renale in pazienti con insufficienza renale cronica e proteinuria franca. IDNT è stato uno studio controllato, in doppio cieco, di morbilità e mortalità che ha confrontato Irbesartan, amlodipina e placebo. In 1.715 pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/die e creatinina sierica compresa tra 1,0 e 3,0 mg/dl, sono stati esaminati gli effetti a lungo termine (in media 2,6 anni) di Irbesartan sulla progressione della malattia renale e sulla mortalità per tutte le cause. I pazienti sono stati titolati da 75 mg a una dose di mantenimento di 300 mg di Irbesartan, da 2,5 mg a 10 mg di amlodipina, o placebo come tollerato. I pazienti di tutti i gruppi di trattamento hanno generalmente ricevuto tra 2 e 4 agenti antipertensivi (ad es. diuretici, beta bloccanti, alfa bloccanti) per raggiungere un obiettivo predefinito di pressione arteriosa ≤ 135/85 mmHg o una riduzione di 10 mmHg della pressione sistolica se il basale era > 160 mmHg. Il sessanta per cento (60%) dei pazienti nel gruppo placebo ha raggiunto questo obiettivo pressorio, mentre questo dato era del 76% e del 78% rispettivamente nel gruppo irbesartan e amlodipina. L ‘Irbesartan ha ridotto significativamente il rischio relativo nell’ endpoint primario combinato di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o mortalità per tutte le cause. Circa il 33% dei pazienti nel gruppo irbesartan ha raggiunto l ‘ endpoint primario renale composito rispetto al 39% e al 41% nei gruppi placebo e amlodipina . Quando sono stati analizzati i singoli componenti dell’endpoint primario, non è stato osservato alcun effetto sulla mortalità per tutte le cause, mentre è stata osservata una tendenza positiva nella riduzione dell’ESRD e una significativa riduzione del raddoppio della creatinina sierica.per l ‘ effetto del trattamento sono stati valutati sottogruppi costituiti da sesso, razza, età, durata del diabete, pressione arteriosa basale, creatinina sierica e tasso di escrezione di albumina. Nei sottogruppi femminile e nero, che rappresentavano rispettivamente il 32% e il 26% della popolazione complessiva dello studio, un beneficio renale non era evidente, sebbene gli intervalli di confidenza non lo escludessero. Per quanto riguarda l ‘endpoint secondario degli eventi cardiovascolari fatali e non fatali, non vi è stata differenza tra i tre gruppi nella popolazione complessiva, sebbene sia stata osservata un aumento dell’ incidenza di infarto miocardico non fatale nelle donne e una diminuzione dell ‘ incidenza di infarto miocardico non fatale negli uomini nel gruppo irbesartan rispetto al gruppo placebo. Un ‘ aumentata incidenza di infarto miocardico non fatale e ictus è stata osservata nelle donne nel regime a base di irbesartan rispetto al regime a base di amlodipina, mentre il ricovero in ospedale a causa di insufficienza cardiaca è stato ridotto nella popolazione complessiva. Tuttavia, non è stata identificata alcuna spiegazione adeguata per questi risultati nelle donne.
Lo studio “Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)” mostra che irbesartan 300 mg ritarda la progressione a proteinuria franca in pazienti con microalbuminuria. IRMA 2 è stato uno studio di morbilità controllato verso placebo in doppio cieco condotto su 590 pazienti con diabete di tipo 2, microalbuminuria (30-300 mg/die) e funzionalità renale normale (creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl negli uomini e < 1,1 mg/dl nelle donne). Lo studio ha esaminato gli effetti a lungo termine (2 anni) di Irbesartan sulla progressione a proteinuria clinica (franca) [tasso di escrezione urinaria di albumina (UAER) > 300 mg/die e un aumento di UAER di almeno il 30% rispetto al basale]. L ‘ obiettivo predefinito per la pressione arteriosa era ≤ 135/85 mmHg. Ulteriori agenti antipertensivi (esclusi gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell ‘angiotensina II e i calcio-bloccanti diidropiridinici) sono stati aggiunti al bisogno per aiutare a raggiungere l’ obiettivo della pressione arteriosa. Sebbene sia stata raggiunta una pressione arteriosa simile in tutti i gruppi di trattamento, meno soggetti nel gruppo irbesartan 300 mg (5,2%) rispetto al placebo (14,9%) o nel gruppo irbesartan 150 mg (9,7%) hanno raggiunto l’endpoint della proteinuria franca, dimostrando una riduzione del rischio relativo del 70% rispetto al placebo (p = 0,0004) per la dose più elevata. Non è stato osservato un miglioramento concomitante della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) durante i primi tre mesi di trattamento. Il rallentamento nella progressione verso la proteinuria clinica è stato evidente già da tre mesi e si è protratto per il periodo di 2 anni. La regressione alla normoalbuminuria (< 30 mg/die) è stata più frequente nel gruppo Irbesartan 300 mg (34%) rispetto al gruppo placebo (21%).
il Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
Due grandi studi clinici controllati randomizzati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan da Solo e in combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (Affari dei Veterani Nefropatia nel Diabete)) hanno esaminato l’uso di una combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno end-organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e / o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell ‘ angiotensina II.
Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell ‘ angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio progettato per testare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o di un bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato terminato precocemente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo.