Studi clinici

Infezioni da herpes zoster.

Due dosi di valaciclovir sono state confrontate con aciclovir in uno studio randomizzato in doppio cieco in pazienti immunocompetenti di età pari o superiore a 50 anni con herpes zoster (n = 1141). Tutti i pazienti sono stati trattati entro 72 ore dalla comparsa dell’eruzione cutanea. Valaciclovir 1 g tre volte al giorno per sette giorni ha ottenuto riduzioni statisticamente significative della durata del dolore associato a zoster (che è la somma del dolore acuto e della nevralgia post-erpetica) e della durata della nevralgia post-erpetica rispetto ad aciclovir (vedere Tabella 1). Non c’è stata differenza statisticamente significativa tra i tre trattamenti per la risoluzione dell’eruzione cutanea.
Non vi è stata alcuna differenza significativa nella durata del dolore associato a zoster quando il trattamento è stato iniziato entro 48 o 72 ore. I pazienti trattati entro 48 ore dall’insorgenza dell’eruzione cutanea hanno mostrato tassi di guarigione più rapidi, misurati dalla durata della formazione di nuove lesioni e dal tempo di formazione di croste o guarigione del 50% o più delle lesioni. Pertanto, si ottiene un maggiore beneficio se il farmaco viene avviato entro 48 ore (vedi Figura 1).
In un secondo studio controllato con placebo in pazienti di età inferiore ai 50 anni (n = 399), la dimostrazione dell’efficacia è stata limitata a una piccola diminuzione del tempo medio alla cessazione della formazione di nuove lesioni. Non sono stati dimostrati effetti significativi per altri esiti di herpes zoster in questa fascia di età. Tuttavia, i pazienti occasionali più giovani con herpes zoster grave possono trarre beneficio dalla terapia con valaciclovir. Herpes zoster è di solito una condizione più lieve nei pazienti più giovani.
Nello zoster oftalmico, l’aciclovir orale ha dimostrato di ridurre l’incidenza della cheratite stromale e sia l’incidenza che la gravità dell’uveite anteriore, ma non altre complicanze oculari o dolore acuto. La dose raccomandata di valaciclovir produce concentrazioni plasmatiche di aciclovir più elevate di quelle associate a questi effetti benefici.

Herpes labiale (herpes labiale).

Sono stati condotti due studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, in 1856 adulti e adolescenti immunocompetenti sani (≥ 12 anni) con una storia di herpes labiale ricorrente. I pazienti auto iniziato la terapia ai primi sintomi e prima di qualsiasi segno di un mal di freddo. La maggior parte dei pazienti ha iniziato il trattamento entro due ore dalla comparsa dei sintomi.

I due studi hanno studiato la durata clinica dell’episodio e la prevenzione/ blocco dello sviluppo di lesioni da mal di freddo come endpoint primari e secondari diametralmente opposti.
I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: valaciclovir 2 g due volte al giorno per un giorno o valaciclovir 2 g due volte al giorno per un giorno, seguiti da 1 g due volte al giorno il giorno 2, o placebo in entrambi i giorni.
Un’analisi integrata di entrambi gli studi ha mostrato una prevenzione/ blocco statisticamente significativo dell’insorgenza di lesioni nel 44% dei pazienti in terapia di un giorno rispetto al 37% che ha ricevuto placebo. La durata media dell’herpes labiale nell’analisi integrata ha mostrato una significativa riduzione della durata di circa un giorno rispetto al placebo. La popolazione ITT ha mostrato che la durata media degli episodi era di 6,2 giorni nel gruppo placebo e di 5,2 giorni nel gruppo di un giorno, con una differenza di trattamento di -1,0 giorni (intervallo di confidenza (CI) -1,4, -0,6).
I risultati di un singolo studio hanno mostrato che la durata media degli episodi di raffreddore era di circa un giorno più breve nei soggetti trattati rispetto al placebo. Per la popolazione ITT, quando testata come endpoint primario, la durata media degli episodi è stata di 6,1 giorni nel gruppo placebo e di 5,0 giorni nel gruppo one day, con una differenza di trattamento di -1,1 giorni (IC -1,6, -0,6). Quando testato come endpoint secondario, per la popolazione ITT, la durata media degli episodi è stata di 6,3 giorni nel gruppo placebo e di 5,3 giorni nel gruppo one day, con una differenza di trattamento di -1,0 giorni (IC -1,5, -0,5).
L’insorgenza di lesioni è stata prevenuta nel 43-44% dei pazienti in un giorno di terapia con valaciclovir rispetto al 35-38% dei pazienti trattati con placebo. Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i soggetti trattati con valaciclovir o placebo nella prevenzione della progressione delle lesioni da mal di freddo oltre lo stadio papulare quando testato come endpoint primario o secondario.
Non ci sono dati sull’efficacia del trattamento iniziato dopo lo sviluppo di segni clinici di un mal di freddo, cioè papule, vescicole o ulcere. Il regime di due giorni non ha offerto ulteriori benefici rispetto al regime di un giorno.
I dati si basano sul trattamento di un singolo episodio di herpes labiale.

Trattamento acuto delle infezioni da virus herpes simplex iniziali e ricorrenti (HSV).

Sono stati condotti quattro grandi studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco in adulti con infezioni da herpes simplex. Questi studi hanno incluso un totale di 3569 pazienti trattati, di cui 1941 trattati con valaciclovir.

Infezioni iniziali da herpes genitale simplex.

Uno studio ha confrontato valaciclovir (1000 mg due volte al giorno) con aciclovir (200 mg cinque volte al giorno), somministrato per dieci giorni in pazienti immunocompetenti con herpes genitale iniziale (primario o primo episodio). I pazienti hanno riferito alla clinica per il trattamento entro 72 ore dai primi segni o sintomi di herpes genitale.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere valaciclovir (n = 323) o Zovirax (n = 320) per dieci giorni. Il tempo mediano di guarigione della lesione è stato di nove giorni in ciascun gruppo di trattamento. Il tempo mediano alla cessazione dello spargimento virale è stato di tre giorni in ciascun gruppo di trattamento. Il tempo mediano alla cessazione del dolore è stato di cinque giorni in ciascun gruppo di trattamento.

Infezioni ricorrenti da herpes genitale simplex.

Gli altri tre studi hanno arruolato pazienti immunocompetenti con una storia di infezioni ricorrenti da herpes genitale. Questi studi hanno confrontato valaciclovir (1000 mg e/o 500 mg due volte al giorno) con aciclovir (200 mg cinque volte al giorno) e/o placebo, somministrati per cinque giorni. I pazienti hanno iniziato la terapia entro 24 ore dal primo segno o sintomo di un episodio di herpes genitale ricorrente.
Gli endpoint primari di efficacia in ogni studio erano: tempo di guarigione della lesione e dolore/ disagio; percentuale di pazienti in cui le lesioni sono state prevenute (lesioni interrotte); spargimento virale.
In uno studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere cinque giorni di trattamento con valaciclovir 500 mg due volte al giorno (n = 360) o placebo (n = 259).

Durata delle lesioni.

Il tempo mediano di guarigione della lesione è stato di quattro giorni nel gruppo trattato con valaciclovir 500 mg rispetto a sei giorni nel gruppo trattato con placebo.

Cessazione dello spargimento virale.

Il tempo mediano alla cessazione dello spargimento virale nei pazienti con almeno una coltura positiva (42% della popolazione complessiva dello studio) è stato di due giorni nel gruppo trattato con valaciclovir 500 mg rispetto a quattro giorni nel gruppo trattato con placebo.

Cessazione del dolore.

Il tempo mediano alla cessazione del dolore è stato di tre giorni nel gruppo trattato con valaciclovir 500 mg rispetto a quattro giorni nel gruppo trattato con placebo. I risultati a sostegno dell’efficacia sono stati replicati negli altri due studi.

Prevenzione dello sviluppo della lesione (episodi abortiti).

L’analisi congiunta dei tre studi ha anche dimostrato che l’uso di valaciclovir in pazienti che hanno iniziato il trattamento con il prodromo ha aumentato le probabilità di prevenire lo sviluppo di lesioni (episodi abortenti) dal 31 al 44% rispetto al placebo.

Prevenzione delle infezioni ricorrenti da herpes genitale simplex virus (HSV).

Sono stati condotti tre grandi studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati per studiare l’efficacia del valaciclovir per la prevenzione dell’infezione genitale ricorrente da HSV. Due studi hanno valutato la malattia in individui immunocompetenti, mentre il terzo ha valutato una popolazione immunocompromessa (infetta da HIV).

Pazienti immunocompetenti.

I due studi condotti su pazienti immunocompetenti hanno incluso un totale di 1861 pazienti, di cui 1366 hanno ricevuto valaciclovir per un massimo di 52 settimane. L ‘endpoint primario in entrambi gli studi è stato definito come la prima recidiva clinica dell’ infezione da HSV e la percentuale di recidiva libera alla fine dei 12 mesi è stata un altro endpoint. Nello studio BQRT / 95 / 0026, il trattamento una volta al giorno con valaciclovir 500 mg è stato confrontato con placebo in pazienti con una storia di almeno otto recidive all’anno. Le recidive cliniche sono state definite come lesioni che raggiungono lo stadio di papule/ vescicole e il valaciclovir ha ritardato o impedito l ‘ 85% delle recidive rispetto al placebo.
Lo studio BQRT/96/0001 era uno studio in doppio cieco che confrontava una varietà di dosi di valaciclovir e aciclovir con placebo. Le recidive cliniche sono state definite come lesioni allo stadio macule/ papule. Poiché l’infezione da HSV era stata identificata come un forte fattore prognostico in precedenti studi sull’herpes genitale, l’analisi dei sottogruppi è stata condotta in base alla storia di recidiva. I risultati delle analisi dei rischi proporzionali (hazard ratio e IC al 95%) per i confronti del trattamento attivo con placebo ottenuti all’interno di ciascun sottogruppo sono presentati nella Tabella 2.
I risultati mostrano che 250 mg due volte al giorno hanno offerto la migliore efficacia clinica per la soppressione delle recidive di herpes genitale in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, la stessa dose giornaliera totale somministrata come dose singola giornaliera (cioè 500 mg una volta al giorno) è risultata molto efficace, come confermato dallo studio BQRT/95/0026.
Sebbene 1000 mg al giorno fossero più efficaci di 500 mg una volta al giorno nel primo studio, la differenza marginale tra i due non giustificava l’esposizione a lungo termine a raddoppiare la dose giornaliera. L’hazard ratio che ha confrontato valaciclovir 1000 mg una volta al giorno e 500 mg una volta al giorno ha indicato un aumento dell’efficacia solo del 12% circa (hazard ratio 0,879, IC 95% 0,637, 1,211).

Pazienti immunocompromessi.

Un terzo studio ha esaminato un totale di 1062 pazienti immunocompromessi (con infezione da HIV, conta CD4+ ≥ 100 / mm3 all’arruolamento) di cui 713 hanno ricevuto valaciclovir (1000 mg una volta al giorno, 500 mg due volte al giorno, 48 settimane) rispetto a 349 pazienti che hanno ricevuto aciclovir (400 mg due volte al giorno, 48 settimane). L’endpoint primario era il tempo alla prima recidiva di HSV (insorgenza di macule/ papule). Lo studio ha dimostrato che valaciclovir 500 mg due volte al giorno è efficace quanto aciclovir nel prevenire o ritardare le infezioni da HSV in pazienti immunocompromessi. Valaciclovir 500 mg due volte al giorno è risultato significativamente più efficace di valaciclovir 1000 mg una volta al giorno.

Riduzione della trasmissione del virus herpes genitale simplex.

Lo studio HS2AB3009 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato valaciclovir 500 mg una volta al giorno per otto mesi nella prevenzione della trasmissione di HSV-2 in coppie monogame eterosessuali. 1484 coppie sono state trattate con 741 partner di origine trattati con placebo e 743 partner di origine trattati con valaciclovir. I partner di origine dovevano essere sieropositivi per HSV-2 e avere una storia di herpes genitale ricorrente con meno di dieci recidive all’anno. I partner sensibili non potrebbero essere sieropositivi per HSV-2, ma potrebbero essere sieropositivi per HSV-1. Le coppie sono state incoraggiate a praticare il sesso più sicuro (incluso l’uso del preservativo). L’endpoint primario dello studio è stata la percentuale di coppie che hanno sviluppato evidenza clinica di un primo episodio di herpes genitale HSV-2 nel partner suscettibile. L’evidenza clinica di un primo episodio è stata definita come herpes genitale sintomatico confermato da analisi di laboratorio.
I risultati di questo studio hanno stabilito che la percentuale di coppie con sintomi clinici di herpes genitale nel partner suscettibile era più alta nel gruppo placebo rispetto al gruppo valaciclovir (2,2% rispetto allo 0,5% rispettivamente). Il rischio di trasmissione di herpes genitale sintomatico è stato ridotto del 75% (95% IC 26%, 92%, p = 0,011) nel gruppo trattato con valaciclovir, una differenza clinicamente e statisticamente significativa.
I risultati dell’analisi time to event confermano quelli dell’endpoint primario, con il tempo per i sintomi clinici significativamente più lungo nel gruppo valaciclovir rispetto al gruppo placebo (p = 0,008).

La percentuale di coppie con acquisizione complessiva* di infezione genitale da HSV-2 nel partner suscettibile è stata del 3,6% (27/741) nel gruppo placebo e dell ‘ 1,9% (14/743) nel gruppo valaciclovir (p = 0,054, rischio relativo approssimativo (IC 95%): 0,52 (0,27, 0,97). Queste analisi mostrano che c’è stata una riduzione del 48% del rischio di contrarre l’infezione da HSV-2 nel gruppo valaciclovir rispetto al gruppo placebo. Questa differenza si avvicinava alla significatività statistica per l’acquisizione complessiva.
*Acquisizione globale: in cui il partner suscettibile ha acquisito l’infezione da herpes genitale HSV-2, come documentato solo dalla sieroconversione HSV-2, o dalla sieroconversione e/o dall’individuazione del virus mediante coltura o PCR, e indipendentemente dalla presenza di sintomi clinici.
Il risultato dell’analisi del tempo per l’acquisizione complessiva di HSV-2 (hazard ratio: 0,52; 95% CI: 0.27, 0,99), che consente esplicitamente la lunghezza differenziale del follow-up, è statisticamente significativo (p = 0,039).
La percentuale di coppie con sieroconversione HSV-2 nel partner suscettibile è stata del 3,2% (24/741) nel gruppo placebo e dell ‘ 1,6% (12/743) nel gruppo valaciclovir (p = 0,060, rischio relativo approssimativo (IC 95%): 0.50 (0.25, 0.99)).
La percentuale di coppie con sieroconversione asintomatica nel partner suscettibile è stata dell ‘1,5% (11/741) nel gruppo placebo e dell’ 1,3% (10/743) nel gruppo valaciclovir (p = 0,996), rischio relativo approssimativo (IC 95%): 0,91 (0,39, 2,12).
Valaciclovir è stato efficace nel ridurre il rischio di genitale HSV-2 recidiva in origine partner (la proporzione di origine partner con un genitale HSV-2 ricorrenza è stata: placebo: 573/724, il 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), con il tempo alla prima recidiva di essere significativamente più lungo nel valaciclovir gruppo rispetto al gruppo placebo (p < 0.001; hazard ratio 0.30, 95% CI 0.26, 0.35).
L ‘incidenza dell’ endpoint primario è stata maggiore nei partner sensibili di sesso femminile rispetto ai partner sensibili di sesso maschile. La percentuale di partner sensibili di sesso femminile in cui è stata riportata evidenza clinica di infezione genitale da HSV-2 al primo episodio è stata del 4,1% (10/244) nel gruppo placebo e dello 0,8% (2/244) nel gruppo valaciclovir. La percentuale di partner maschi sensibili nei quali è stata riportata evidenza clinica di infezione genitale da HSV-2 al primo episodio è stata dell ‘ 1,2% (6/497) nel gruppo placebo e dello 0,4% (2/499) nel gruppo valaciclovir.

Il profilo di sicurezza di valaciclovir in questo studio è stato simile a quello del placebo e a quello dimostrato in precedenza per questo regime posologico in una popolazione simile.

Profilassi dell’infezione da citomegalovirus (CMV) e della malattia dopo il trapianto di organi.

Sono stati condotti tre studi clinici randomizzati in doppio cieco per studiare l’efficacia e la sicurezza di valaciclovir nella profilassi dell’infezione da citomegalovirus (CMV) e della malattia a seguito di trapianto renale o cardiaco. Questi studi hanno incluso un totale di 643 pazienti, di cui 320 hanno ricevuto valaciclovir, 13 hanno ricevuto aciclovir e 310 hanno ricevuto placebo.
L ‘endpoint primario di efficacia negli studi sul trapianto renale era lo sviluppo della malattia da CMV e l’ endpoint primario nello studio sul trapianto cardiaco era lo sviluppo dell ‘ antigenemia da CMV. Gli endpoint secondari per gli studi includevano la malattia da CMV (heart transplant study), l’infezione da CMV, una riduzione del rigetto acuto del trapianto, un minor numero di infezioni batteriche o fungine opportunistiche e una riduzione della malattia da herpes virus (HSV, VZV).

Studi di trapianto renale.

I due studi di trapianto renale hanno coinvolto un totale di 616 pazienti sottoposti a trapianto renale, di cui 306 hanno ricevuto una dose giornaliera di valaciclovir 2 g quattro volte al giorno (aggiustata in base alla clearance della creatinina per la funzionalità renale) e 310 hanno ricevuto placebo per 90 giorni. I pazienti sono stati stratificati in base al sierostato CMV del donatore e del ricevente (destinatari sieropositivi rispetto ai destinatari sieronegativi di un innesto da un donatore sieropositivo ). I pazienti hanno iniziato il trattamento in studio entro 72 ore dal trapianto e hanno continuato il trattamento per 90 giorni ( periodo di trattamento) ricevendo, dopo aggiustamento per la funzionalità renale, una dose media giornaliera di 4,7 g ( soggetti) e 5,3 g (soggetti) di valaciclovir. I pazienti sono stati valutati per efficacia e sicurezza per sei mesi dopo il trapianto (periodo di studio).
Nei pazienti sottoposti a trapianto renale valaciclovir è risultato significativamente migliore del placebo nel prevenire o ritardare la malattia da CMV del 78 e dell ‘ 82% rispettivamente negli strati e negli strati, durante il periodo di studio di sei mesi (vedere Figura 2).
Valaciclovir è stato anche significativamente migliore del placebo nel prevenire o ritardare lo sviluppo di viremia, viruria e malattia clinica da HSV durante il periodo di studio. Nessun ricevente di valaciclovir ha sviluppato la malattia da VZV, mentre il 2% e il 4% dei pazienti trattati con placebo hanno sviluppato rispettivamente R+ e D+R – strati. Inoltre nei pazienti con D+R, valaciclovir ha dimostrato di ridurre significativamente i rigetti acuti dell’innesto (biopsia provata e rigetto acuto clinico rispettivamente del 57% e del 45%) e le infezioni opportunistiche (48% principalmente infezioni batteriche e fungine). Non ci sono state differenze significative nei tassi di rigetto cronico del trapianto. La funzione allotrapianto e la sopravvivenza, compresa la percentuale di pazienti con innesto funzionale alla loro ultima valutazione, erano simili tra i gruppi di trattamento. La somministrazione di valaciclovir è stata associata a un numero significativamente inferiore di ricoveri ospedalieri e a un ridotto uso di ganciclovir e aciclovir per il trattamento della malattia da CMV o di altre infezioni da virus dell’herpes, rispettivamente.

Studio di trapianto di cuore.

Il terzo studio ha arruolato 27 pazienti sottoposti a trapianto di cuore. Questo studio ha confrontato valaciclovir (n = 14, 2 g quattro volte al giorno, aggiustato in base alla clearance della creatinina per la funzione renale) con aciclovir (n = 13, 200 mg quattro volte al giorno). Il trattamento è stato iniziato entro tre giorni dal trapianto e continuato per 90 giorni. I pazienti sono stati seguiti fino alla fine del sesto mese.
Durante il periodo di trattamento di 90 giorni, il 29% dei pazienti trattati con valaciclovir ha sviluppato antigenemia da CMV (endpoint primario) rispetto al 92% dei pazienti trattati con aciclovir. La differenza di tempo con l’antigenemia CMV è stata statisticamente significativa, con un tempo mediano all’antigenemia CMV di 19 rispetto a 119 giorni a favore di valaciclovir (HR = 0,422, IC al 95%: 0,179, 0,992; p = 0,049). Alla fine del periodo di studio (tre mesi dopo il periodo di trattamento) la percentuale di pazienti con antigenemia da CMV era simile in entrambi i bracci di trattamento.
Durante il periodo di trattamento di 90 giorni sono state osservate riduzioni notevoli ma non statisticamente significative dei tassi di infezione da CMV (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), infezione sintomatica da CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), malattia da CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) e malattia da HSV (valaciclovir 29%, aciclovir 54%). Anche l’incidenza di altre infezioni (virus batterico, fungino, non herpes) è stata inferiore nel gruppo valaciclovir durante l’intero periodo di studio (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). Non sono state osservate differenze significative nel rigetto del trapianto e nei tassi di sopravvivenza tra i pazienti con valaciclovir e aciclovir alla fine dello studio (tre mesi dopo il periodo di trattamento). I risultati per gli endpoint primari e secondari negli studi pivotal sono presentati nella Tabella 3.

Studi di trapianto di midollo osseo.

Sono stati condotti due ulteriori studi clinici per valutare la sicurezza e l’efficacia di valaciclovir nella profilassi dell’infezione da CMV in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo. I dati sugli eventi avversi di questi studi sono coerenti con l’attuale profilo di sicurezza di valaciclovir.