Il doppietto di carboplatino/paclitaxel rimane la spina dorsale della chemioterapia per il trattamento iniziale del carcinoma ovarico. Questo regime di due farmaci, con carboplatino dosato utilizzando la formula Calvert, ha prodotto risultati convincenti noninferior rispetto al precedente, più tossico, regime di cisplatino/paclitaxel. La tossicità dose-limitante del carboplatino è trombocitopenia; tuttavia, quando questo farmaco viene dosato correttamente e combinato con paclitaxel, la dose del ciclo 1 del doppietto nelle donne naive alla chemioterapia è generalmente sicura. Il carboplatino (a differenza del cisplatino) contribuisce minimamente alla neuropatia sensoriale cumulativa del paclitaxel, garantendo così una notevole reversibilità dei sintomi della neuropatia dopo il completamento di 6 cicli e solo occasionalmente richiedendo la cessazione o la sostituzione del taxano. Paclitaxel è responsabile della perdita di capelli associata al doppietto carboplatino/paclitaxel; devono essere prese in considerazione misure preventive per i pazienti che altrimenti rifiuterebbero il trattamento. Diversi studi di fase III di prima linea, così come studi in corso per i quali sono stati pubblicati solo risultati preliminari, hanno alimentato dibattiti sulla dose ottimale e sulla pianificazione; questi si sono concentrati non solo sul paclitaxel settimanale vs q3-settimane, ma anche su altre modifiche e sull’opportunità di aggiungere bevacizumab. La nostra opinione è che i risultati di questo doppietto nel trattamento di prima linea del cancro ovarico siano guidati principalmente dal carboplatino, dato che il cancro ovarico è una malattia sensibile al platino. Di conseguenza, il ruolo della dose e dello schema di paclitaxel di accompagnamento e l’aggiunta di bevacizumab sono attualmente instabili e le domande relative a questi problemi devono essere decise in base alla tolleranza del paziente e alle comorbidità fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
Introduzione
Il regime composto da carboplatino e paclitaxel rappresenta la spina dorsale del trattamento del cancro ovarico: il 95% delle donne con diagnosi di cancro ovarico riceverà questo regime. Sono passati 15 anni dalla pubblicazione dei risultati del Gynecologic Oncology Group (GOG) 158, uno studio di noninferiorità di 840 pazienti guidato da Robert Ozols che ha stabilito il carboplatino come sostituto adatto per il cisplatino nel trattamento iniziale del cancro ovarico avanzato dopo un intervento chirurgico di debulking primario. I medici che trattano le neoplasie ginecologiche possono recitare capitolo e versetto su ciò che è coinvolto nella somministrazione del regime carboplatino / paclitaxel e anticipando le sue tossicità. Nonostante i nostri anni di esperienza, compresi gli studi in tutto il mondo che utilizzano il regime carboplatino/paclitaxel originale come controllo mentre esploriamo aggiunte e modifiche di dose/programma, non dovremmo essere cullati nel credere che la maggior parte dei pazienti salperà attraverso questa terapia. Qui, riflettiamo sulla nostra esperienza che somministra il regime carboplatino / paclitaxel a decine di pazienti affetti da cancro ovarico negli ultimi dieci anni e mezzo. Mentre alcune di queste riflessioni rappresentano le nostre opinioni personali, speriamo che ciò che abbiamo da dire aiuterà i lettori a familiarizzare con le questioni chiave.
La combinazione di successo di carboplatino e paclitaxel è stata il risultato degli sforzi iniziali di ricerca focalizzati sulla farmacologia del carboplatino e sul suo sviluppo clinico che hanno avuto luogo presso il Royal Marsden Hospital/Institute of Cancer Research. Questi studi sono stati guidati da Hilary Calvert, un discepolo di Eve Wiltshaw, che aveva stabilito l’attività senza precedenti del cisplatino nel cancro ovarico. La formula di Calvert per il dosaggio del carboplatino, rafforzata dalle osservazioni farmacodinamiche iniziali di Merrill Egorin e colleghi che si sono concentrati sulla tossicità dose-limitante del farmaco per abbassare la conta piastrinica, è stata ampiamente adottata come un modo affidabile per determinare la dose massima iniziale di carboplatino che potrebbe essere somministrata in modo sicuro a pazienti mai trattati con chemioterapia.
Il solito compagno di doppietto del carboplatino, paclitaxel, un composto insolubile in acqua isolato per la prima volta dalla corteccia del tasso del Pacifico dal Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti per il National Cancer Institute, è stato introdotto negli 1980 per lo studio clinico in una formulazione basata sulla solubilizzazione del cremoforo. Problemi significativi sono stati riscontrati durante laboriosi studi di fase I: non solo paclitaxel ha richiesto tubi speciali per la sua somministrazione, ma il trattamento ha anche portato a morti improvvise per anafilassi, con conseguente cessazione del suo sviluppo. Lo sviluppo non è stato ripreso fino a quando una combinazione di misure come la premedicazione glucocorticoide (somministrata per via orale, a partire dalla sera e dalla mattina prima della prima somministrazione di paclitaxel) e l’allungamento della sua somministrazione non hanno prodotto una sicurezza riproducibile. Soprattutto, queste misure sono state accoppiate con pratiche infermieristiche eccezionali, come osservare attentamente i pazienti, specialmente durante i primi minuti di somministrazione del farmaco e periodicamente in seguito. L’attività di Paclitaxel nel cancro ovarico, inizialmente dimostrata da William McGuire e colleghi, ha portato a studi di fase III che hanno portato al suo spostamento della ciclofosfamide e di altri farmaci in regimi di combinazione di prima linea utilizzati nel trattamento del cancro ovarico.
L’attuale paradigma di trattamento per i pazienti con cancro ovarico continua a fare affidamento su un doppio platino / taxano: il backbone carboplatino/paclitaxel q21-days utilizzato in GOG 158 è stato il braccio di confronto per diversi studi che hanno cercato di migliorare gli alti tassi di risposta originali e i risultati di sopravvivenza libera da progressione e globale più favorevoli osservati nello studio. Studi ancora più grandi di GOG 158 hanno testato principalmente le modifiche della dose/programma di paclitaxel o l’aggiunta di farmaci mirati nei tentativi di migliorare i risultati originali. Lasciando da parte la controversia sulla terapia intraperitoneale (IP) per i pazienti che hanno subito con successo la citoriduzione a meno di 1 cm di malattia residua (recentemente discussa per ONCOLOGIA da Keiichi Fujiwara e Robert Ozols), vorremmo commentare le alterazioni della dose/programma di paclitaxel.
Il Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG) ha studiato il dosaggio settimanale di paclitaxel-un programma che era ottimale rispetto al programma q3-settimane nel cancro al seno per paclitaxel in monoterapia–e combinato questo con carboplatino q21-giorni. È stato osservato un notevole vantaggio di sopravvivenza, oltre a risultati impressionanti a lungo termine. In uno studio GOG più recente, il beneficio di questo schema settimanale è stato osservato solo nella minoranza di pazienti che non hanno ricevuto bevacizumab in uno schema q21-days. Altri gruppi hanno riferito su ulteriori studi comparativi; i loro risultati hanno aggiunto all’incertezza che circonda le alterazioni della dose/schema di paclitaxel come determinante dell’esito nel carcinoma ovarico. La tolleranza è un altro aspetto di tali cambiamenti di programma che è importante considerare; questo sarà al centro delle prossime diverse sezioni.
Tossicità ematologica
La trombocitopenia è la tossicità dose-limitante del carboplatino, e questa è stata una considerazione principale quando Egorin e colleghi hanno sviluppato il dosaggio farmacodinamico iniziale in uno studio che ha incluso pazienti con funzionalità renale anormale. Paclitaxel riduce l’impatto del carboplatino sulla conta piastrinica e accelera effettivamente il recupero dalla soppressione midollare indotta dal platino-un effetto particolarmente evidente quando i doppietti di platino/paclitaxel vengono confrontati con altri doppietti di platino o sono utilizzati in pazienti precedentemente trattati. È improbabile che l’area sotto la curva (AUC)-base di prima dose di carboplatino in chemioterapia-paziente naive comporterà dose-limitante tossicità ematologica: conta piastrinica che scendere al di sotto di 50.000/μL e necessitano di trasfusioni di piastrine per il sanguinamento in pazienti precedentemente non trattati sono estremamente rari eventi, in particolare quando il carboplatino viene somministrato in combinazione con paclitaxel. Poiché questa tossicità del carboplatino di solito inizia ad apparire dopo il giorno 14 ed è prevedibilmente cumulativa, si dovrebbe usare la conta piastrinica del nadir del ciclo precedente e il basale al momento del recupero come segnali per considerare una riduzione della dose di carboplatino. Ad esempio, se i conteggi piastrinici sono superiori a 200.000/μL all’inizio dei cicli 1 e 2, ma sono appena superiori a 100.000/μL all’inizio del ciclo 3, è opportuno un aggiustamento della dose preventivo che abbassa l’AUC del 20% (anche se ciò non sarebbe richiesto dagli aggiustamenti del protocollo che si basano su gocce al di sotto del range normale per i conteggi piastrinici). La tolleranza del midollo nel ciclo precedente (come determinata dal nadir piastrinico e dal recupero) è la migliore guida al dosaggio nel ciclo successivo; in effetti, l’assenza di qualsiasi effetto sulla conta piastrinica è un segnale che il carboplatino potrebbe essere stato sottodosato. Inoltre, se la conta piastrinica non scende a livelli limitanti la dose, è improbabile che il paziente sviluppi neutropenia clinicamente significativa. Un corollario correlato: la somministrazione di fattore stimolante le colonie granulocitarie è raramente, se mai, necessaria nei pazienti che sono naive alla chemioterapia.
Naturalmente, paclitaxel dovrebbe aggiungere un po ‘ di mielosoppressione propria-e lo fa, in particolare quando somministrato settimanalmente. Questo ed altri aspetti pratici sono i motivi per cui l’autore senior ha preferito per anni un regime a “dose divisa” nei giorni 1 e 11 del ciclo: se dosato a non più di 100 mg/m2, gli effetti di paclitaxel sui nadir del sangue periferico (che di solito si verificano al giorno 11±1) sono transitori e forse riducono la trombocitopenia indotta dal carboplatino. Come notato in precedenza, paclitaxel accelera il recupero del midollo osseo, diminuisce la tossicità piastrinica e promuove la capacità di dare il ciclo di doppietto successivo in tempo-probabilmente migliorando la sicurezza di questo programma “dose divisa” suggerito.
Neuropatia
Tranne nel caso di regimi settimanali, gli aggiustamenti della dose di paclitaxel vengono effettuati principalmente a causa della neuropatia periferica. Non esistono misure quantificabili clinicamente applicabili di neuropatia sensoriale, ma le analisi di studi randomizzati rafforzano la relazione tra neurotossicità e dose di taxano e pianificazione. Elenchi enciclopedici di tossicità non dovrebbero distrarre il medico dall’importanza di monitorare personalmente la neuropatia sensoriale-poiché questa è la tossicità limitante la dose più comunemente riscontrata nei tentativi di completare 6 cicli di trattamento. La valutazione delle parestesie paziente-riferite ciclo-ciclo è il modo più affidabile di individuare presto questo problema. Anche se i sintomi non sono facilmente quantificati, i pazienti spesso descrivono con precisione la loro insorgenza, posizione e durata. Pertanto, non può essere sufficientemente sottolineato che gli operatori sanitari devono informarsi direttamente e regolarmente sull’estensione e sul modello delle parestesie. Le parestesie continue durante l’intero intervallo tra i cicli devono indurre ad attuare una riduzione della dose, e se le parestesie raggiungono un livello continuo di grado 2, paclitaxel deve essere interrotto. Nello studio JGOG, paclitaxel settimanale è stato associato a una neuropatia maggiore rispetto alla somministrazione di q3 settimane. È da notare che questo rimane l’unico studio di prima linea in cui il dosaggio di taxano è stato determinante per la sopravvivenza del cancro ovarico. Se non fosse per questo beneficio, ci sarebbe poca giustificazione per continuare un farmaco neurotossico quando è necessario un farmaco per migliorare i suoi sintomi (cioè, neuropatia di grado 2 o superiore in corso). Infatti, la neuropatia peggiorerà invariabilmente per 2-3 settimane dopo la somministrazione di paclitaxel; alla fine può portare a menomazioni nelle attività della vita quotidiana che possono essere irreversibili. La neuropatia grave dopo solo 1 o 2 cicli è rara, ma se ciò si verifica, può giustificare la sostituzione di docetaxel con paclitaxel. Al di là dei primi cicli, ci si può chiedere se il compromesso rischio/beneficio associato al dosaggio di taxano aggiuntivo garantisca la continuazione del farmaco, soprattutto considerando che negli studi di prima linea, i platini sembravano essere il determinante chiave del risultato. Pertanto, l ‘ interruzione di paclitaxel deve essere presa in considerazione in caso di neuropatia persistente di grado 2; i risultati degli studi clinici riflettono questo tipo di aggiustamenti della dose basati sul protocollo e ampie variazioni nella somministrazione di taxano. In generale, gabapentin non deve essere usato di routine per sopprimere i sintomi della neuropatia, ma questo può essere considerato se i sintomi interferiscono con il sonno o le attività quotidiane. Considera anche che il dolore derivante dal supporto del fattore di crescita può essere un confondente. I medici devono dissipare i timori dei pazienti circa gli aggiustamenti della dose di paclitaxel e rassicurarli che questi fanno parte di una buona pratica clinica ed è improbabile che compromettano la sopravvivenza.
Le osservazioni precedenti sulla neuropatia sensoriale associata al paclitaxel erano ancora più pertinenti durante l’era del cisplatino, a causa del danno neurologico molto maggiore derivante dal cisplatino rispetto al carboplatino. Dosi scaglionate di paclitaxel e cisplatino, con cisplatino somministrato il giorno successivo alla somministrazione di paclitaxel, dovrebbero diminuire il rischio accelerato di neuropatia sensoriale riducendo al minimo le interazioni farmacologiche che aggraverebbero il rischio di neuropatia. Il paclitaxel legato all’albumina di nanoparticelle (nab-paclitaxel), che manca dell’effetto cremoforo di paclitaxel, offre un altro modo per ridurre al minimo le interazioni farmacologiche di due farmaci che possono provocare un’accelerazione della neuropatia sensoriale cumulativa.
Altre tossicità
Paclitaxel causa la perdita dei capelli: questo effetto si manifesta 3 settimane dopo la somministrazione del farmaco e generalmente persiste durante il trattamento, con la ricrescita dei capelli osservata entro 3-6 mesi dalla cessazione di paclitaxel. Sebbene sia quasi sempre reversibile, la perdita dei capelli è una delle principali ragioni addotte per una ridotta qualità della vita da parte delle donne trattate con il regime carboplatino/paclitaxel. Il tardo salmone Syd ha introdotto tappi freddi negli 1970 quando la doxorubicina è stata incorporata nell’armamentario del cancro al seno. I cappucci freddi funzionano diminuendo la temperatura al cuoio capelluto; la vasocostrizione risultante e la riduzione nel metabolismo del follicolo pilifero riducono gli effetti di paclitaxel sui follicoli piliferi. Anche se i risultati variano, un ampio registro nazionale nei Paesi Bassi ha mostrato che fino al 50% dei pazienti raffreddati al cuoio capelluto non indossava una copertura della testa durante l’ultima sessione di chemioterapia taxano.
Carboplatino è stato sviluppato nei primi anni 1980 per superare alcune delle gravi tossicità del cisplatino. Ha ridotto notevolmente il potenziale di nefrotossicità, ototossicità e iperemesi osservati con cisplatino. Quando testato da Bristol-Myers Squibb, il carboplatino era l’unico platino tra una dozzina di analoghi nonnefrotossici che non inducevano il vomito quando somministrato ai furetti. Successivi studi preclinici (nei ratti) dei platini e della loro interazione con il trasportatore di cationi organici di membrana 2 (OCT2) hanno dimostrato chiaramente che il carboplatino-a differenza del cisplatino-interagisce solo minimamente con OCT2 presente nei tubuli renali e nella coclea. Si può generalmente rassicurare i pazienti circa il basso rischio di nefrotossicità, ototossicità e iperemesi con carboplatino, mentre d’altra parte sottolineando le sue tossicità ematologiche. Tuttavia, si dovrebbe sottolineare (come notato in precedenza) che la trombocitopenia è il miglior indicatore degli effetti del carboplatino; ciò è stato dimostrato non solo da studi clinici, ma anche dai database Bristol-Myers Squibb. Un altro importante vantaggio del carboplatino rispetto al cisplatino, oltre allo spettro di tossicità d’organo non marrow favorevole, è la prevedibilità molto maggiore degli effetti farmacodinamici del primo.
È fondamentale trascorrere del tempo con il paziente, rivedendo personalmente gli effetti collaterali attesi del trattamento. Le informazioni stampate, sebbene potenzialmente utili come risorsa, se non discusse direttamente all’inizio, possono promuovere paure inutili e potrebbero non enfatizzare adeguatamente cosa aspettarsi.
Altre pratiche raccomandate Durante il trattamento con carboplatino/Paclitaxel
Mentre carboplatino / paclitaxel è un doublet abbastanza facile da somministrare, non si dovrebbe sottovalutare la possibilità di problemi derivanti a causa di comorbidità e presentazioni avanzate di cancro. È importante prestare attenzione ai dettagli della storia di un paziente per aiutarla a superare il numero richiesto di cicli.
Prima di iniziare il trattamento, si dovrebbe verificare se i corticosteroidi sono controindicati (ad esempio, come lo sono in pazienti con epatite attiva, diabete incontrollato o psicosi). Deve essere presa in considerazione la sostituzione di nab-paclitaxel con paclitaxel (ma dipende dall’accesso a questa formulazione farmacologica). L’uso di nab-paclitaxel supera anche le difficoltà di accesso venoso e spesso rende inutile l’uso di linee venose centrali per fornire 6 cicli di carboplatino / paclitaxel.
Può essere utile esaminare l’elenco dei farmaci di un paziente con l’obiettivo di interrompere o sostituire quelli che potrebbero potenzialmente causare problemi. Possibili farmaci problematici includono aspirina e diuretici. L’aspirina può aumentare inutilmente il rischio di gastrite e sanguinamento e può innescare inutili workup e, nell’impostazione di un livello di emoglobina più basso, preoccupazioni indebite per il dolore addominale complicato da anemia correlata al trattamento. Quando possibile, sostituire altre classi di antipertensivi con diuretici o considerare l’uso intermittente di diuretici dell’ansa. È anche saggio consigliare ai pazienti di ridurre il numero di pillole che assumono, poiché qualsiasi assunzione di compresse o capsule può indurre il vomito. Alcune di queste pratiche sono riporti da giorni cisplatino, quando gli squilibri elettrolitici erano comuni, ma si applicano in una certa misura al carboplatino.
Commenti specifici sui dibattiti in corso sulla programmazione del carboplatino e del Paclitaxel
1. Non concentrarsi sulla conta dei globuli bianchi e sulla conta assoluta dei neutrofili (ANC) tranne quando un paziente è febbrile o pancitopenico (inclusa una bassa conta piastrinica); ricorda che la conta piastrinica è il principale indicatore della tossicità del carboplatino. Si può ridose il doppietto quando l’ANC è inferiore a 1.000 cellule / μL finché la conta piastrinica ha mostrato un recupero rapido e la conta assoluta dei monociti più il totale ANC 1.000 / μL (i monociti sono un segno di rimbalzo del midollo, e così è l’aumento delle piastrine che si verifica quando il numero di globuli bianchi scende). Infatti, il regime diviso-dose documenta meglio tali modelli dosando al nadir dell’ANC di paclitaxel; questo regime può anche permettere la migliore titolazione delle dosi della droga.
2. Il carboplatino settimanale, convalidato come carboplatino non inferiore a q3 settimane nel recente studio ICON8, richiede ulteriori discussioni dopo la pubblicazione dei risultati completi dello studio. L’autore senior ha visto casi in cui i medici erano confusi sul dosaggio continuato: erano incerti su quale agente stava contribuendo ai cambiamenti ematologici osservati, o quale agente era il colpevole quando un’eruzione ha sollevato preoccupazioni di ipersensibilità. Inoltre, gli antiemetici settimanali richiesti possono devastare le viscere di un paziente, oltre a causare altri problemi. (Nota: paclitaxel come singolo agente richiede solo piccole dosi di desametasone per proteggere contro la sua lieve nausea associata-se presente.)
3. I regimi settimanali di paclitaxel devono subire frequenti modifiche della dose o richiedere l’aggiunta di un supporto per il fattore di crescita. Recentemente abbiamo pubblicato i dati sulla tolleranza del paziente di uno schema di paclitaxel a dose divisa che stavamo usando prima della pubblicazione degli studi JGOG su paclitaxel settimanale; in alcune circostanze si è manifestato il timore di intolleranza alle dosi più elevate di paclitaxel, come nei pazienti fragili con presentazioni avanzate che richiedevano chemioterapia neoadiuvante.
4. La Tabella riassume i dati medi di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale degli studi mondiali di fase III, a partire dallo studio di non inferiorità GOG 158 che ha portato allo spostamento del carboplatino cisplatino nel doppietto di platino iniziale. I risultati eccezionali di JGOG 3016 hanno reso il regime settimanale di paclitaxel il primo classificato, ma questi risultati non sono stati replicati da MITO-7 (forse a causa della dose più bassa di paclitaxel usato) o da GOG 262 (che ha mostrato solo un vantaggio per il regime settimanale quando bevacizumab non è stato usato). La recente pubblicazione di ICON8 aggiunge un’altra ruga al dibattito: questo studio sembra convalidare l’uso del dosaggio settimanale sia per il carboplatino che per il paclitaxel. La pubblicazione completa dei dati ICON8 è necessaria prima che le modifiche nella pianificazione e nella via di somministrazione, come quelle rappresentate dai risultati di GOG 252, possano essere incorporate nelle linee guida di trattamento.
Conclusione
Dalla pubblicazione di GOG 158, i cicli IV carboplatino / paclitaxel doublet × 6 sono diventati la spina dorsale standard della chemioterapia per i pazienti affetti da cancro ovarico dopo il debulking chirurgico primario. Gli studi di fase III in cui bevacizumab è stato aggiunto sia ai regimi standard IP che IV hanno sollevato dubbi sui vantaggi della via IP per i pazienti con citoriduzione ottimale e sulla pianificazione settimanale di paclitaxel per tutti gli altri. Si attende la pubblicazione completa di questi studi ben condotti prima che vengano adottate le linee guida per le questioni relative al doppietto carboplatino/paclitaxel. Sono in corso dibattiti sul programma ottimale e sulla via di somministrazione e sulla questione se aggiungere bevacizumab. Tuttavia, gli oncologi dovrebbero avere familiarità con le tossicità attese come la neuropatia e la perdita di capelli, nonché conoscere le strategie per regolare il dosaggio del carboplatino in modo da massimizzare il beneficio e ridurre al minimo il rischio di citopenie e la necessità di fattori di crescita.
Informativa finanziaria: Gli autori non hanno alcun interesse finanziario significativo o altro rapporto con il produttore di qualsiasi prodotto o fornitore di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo.
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