Diagnosi differenziale
Il prolungamento inatteso del PT, dell’aPTT o di entrambi dovrebbe indurre un’ulteriore valutazione per caratterizzare e localizzare il problema. Un importante passo iniziale nella valutazione di un paziente con un aPTT prolungato isolato sta acquisendo una buona storia medica, che guiderà test di laboratorio convenienti. Il paziente ha una storia personale o familiare di lividi o sanguinamento inappropriati con lesioni minori, chirurgia, lavoro dentale, parto o periodi mestruali? Con una storia di sanguinamento, tra i disturbi secondari della coagulazione che prolungano l’aPTT vi sono carenze di fattore VIII, fattore IX o fattore XI (in ordine decrescente di frequenza). Le carenze di fattore VIII (emofilia A) e IX (emofilia B) sono legate al sesso e la carenza di fattore XI è autosomica recessiva. (L’emofilia A può verificarsi senza una storia familiare perché il gene del fattore VIII è soggetto a nuove mutazioni.) In assenza di una storia di sanguinamento, i fattori più comunemente carenti sono il fattore XII, PK e HMWK. Poiché questo complesso di fattori non partecipa all’emostasi in vivo, gli individui con queste carenze non sanguinano eccessivamente. Queste carenze di fattori sono molto rare, non clinicamente rilevanti per l’emostasi e possibilmente associate ad un aumentato rischio di trombosi.
Carenza o inibizione del fattore. Le possibili cause dell’aPTT prolungato isolato in questo caso includono carenze di fattori e inibitori di fattori. Il prolungamento sia del PT che dell’aPTT suggerisce la carenza o l’inibizione (via gli anticorpi) dei fattori nella via comune; carenza sia nelle vie intrinseche che estrinseche; o una carenza delle vie comuni, intrinseche ed estrinseche. Il prolungamento isolato del PT indica la carenza o l’inibizione del fattore VII, mentre il prolungamento isolato dell’aPTT indica un problema nella sola via intrinseca. Uno studio di miscelazione che combina il plasma del paziente con il plasma umano standard del reagente distingue la carenza di fattore dall’inibizione del fattore, in base al principio che il ripristino di una concentrazione del 50% di un fattore carente “correggerà” un test prolungato basato sul coagulo, mentre l’inibizione del fattore non verrà corretta. Le carenze specifiche di fattore possono essere identificate e misurate con gli studi di miscelazione facendo uso dei plasmi specifici del reagente fattore-carenti.
Contaminazione da eparina. È importante escludere la contaminazione da eparina del campione. L’esposizione all’eparina è relativamente comune nel paziente ricoverato con aPTT prolungato ma senza storia di sanguinamento. Ci si potrebbe aspettare che la contaminazione da eparina prolunghi il PT e l’aPTT, ma i tipici reagenti PT oggi contengono eparinasi per neutralizzare qualsiasi eparina presente o altrimenti prodotta per essere insensibile ai livelli terapeutici di eparina. I laboratori di coagulazione escludono l’effetto dell’eparina come causa di aPTT prolungato ripetendo la reazione con l’eparinasi del reagente.
Anticoagulante lupus. Lupus anticoagulante (LA) è una causa comune di aPTT prolungato in pazienti senza una storia di sanguinamento, indipendentemente dal fatto che il paziente abbia una storia di trombosi. LA può funzionare come inibitore in vitro legandosi al reagente fosfolipide e bloccando le reazioni fosfolipide-dipendenti della via intrinseca. L’effetto netto è il prolungamento dell’aPTT. LA colpisce occasionalmente il PT invece o in aggiunta al aPTT. Il termine “lupus anticoagulante” è un doppio termine improprio. L’anticorpo può essere, come in questo caso, associato al lupus o ad altre malattie autoimmuni, ma non tutti i pazienti con malattia autoimmune hanno LA, né tutti i pazienti con LA hanno una malattia autoimmune. Inoltre, mentre l’anticorpo prolunga i risultati dei test di coagulazione (quindi” anticoagulante”), a differenza degli inibitori specifici dei fattori, LA non causa mai un disturbo emorragico. Pertanto, sebbene una tendenza al sanguinamento sia comune con carenza o inibizione di alcuni fattori (in particolare il fattore VIII), una storia di ipercoagulabilità (o almeno nessuna storia di sanguinamento) è più coerente con LA. Se l’aPTT prolungato persiste dopo che la contaminazione dell’eparina è esclusa, uno studio di miscelazione distinguerà una carenza di fattore da un inibitore. Le vere carenze di fattori osservate con un aPTT prolungato isolato (con o senza una significativa storia di sanguinamento) includono i fattori XII, XI, IX e VIII. È importante utilizzare il plasma umano standard di reagente per lo studio di miscelazione. Le miscele plasmatiche “fatte in casa” di pazienti con valori normali di aPTT possono contenere frammenti piastrinici residui che potrebbero assorbire LA, producendo una falsa correzione dell’aPTT e una diagnosi errata di carenza di fattori.
Se uno studio di miscelazione eseguito correttamente non corregge l’aPTT, si deve sospettare un inibitore (ad esempio, un inibitore specifico del fattore), o più comunemente, LA. L’inibitore specifico del fattore acquisito più comune associato al sanguinamento è l’anti-VIII. Sebbene questo inibitore sia più spesso visto in pazienti con emofilia A grave trattati con fattore VIII ricombinante, può anche essere acquisito come anticorpo de novo da pazienti che non hanno deficit congenito di fattore VIII e possono portare a un grave disturbo emorragico. Il disturbo è raro, con un’incidenza di 1,48 per milione all’anno. I pazienti sono in genere anziani, possono essere di entrambi i sessi e possono avere neoplasie a cellule B associate o disturbi del tessuto connettivo o possono essere postpartum. Sono disponibili saggi di inibitori del fattore diluiti in serie per quantificare l’inibitore.
In questo caso, sono stati eseguiti studi di neutralizzazione e miscelazione dell’eparina e l’aPTT ha continuato a essere prolungato. Il passo successivo è testare la LA aggiungendo fosfolipidi in eccesso alla reazione. Questo test è stato eseguito e l’aPTT è stato corretto.