Introduzione

Per consentire la crescita e la riparazione del corpo umano, le vecchie cellule senescenti, che devono essere rimossi e sostituiti con i più piccoli, più efficienti. Il cuore di questo processo è la divisione cellulare, che è essenziale non solo per mantenere il corpo fisico, ma anche per garantire l’eredità genica e la diversità genetica.

Uno stato di flusso

È un malinteso comune che, una volta formati, gli organi del corpo rimangono statici, solo gradualmente usurandosi con l’avanzare dell’età. In realtà, la maggior parte dei tessuti che compongono gli organi sono in uno stato permanente di flusso, poiché le cellule più vecchie subiscono continuamente apoptosi (morte cellulare programmata) prima di essere scomposte e sostituite con nuove (Elmore, 2007).

Il cuore di questo processo di sostituzione cellulare è la divisione cellulare, che garantisce un approvvigionamento continuo di giovani “cellule figlie” per sostituire i loro “genitori” logori. Questa sostituzione delle cellule senescenti assicura che gli organi funzionino in modo ottimale per tutta la vita, anche se alla fine il processo di invecchiamento inizierà a prendere il suo pedaggio.

Le cellule in diverse parti del corpo si rinnovano a velocità diverse; ad esempio, le cellule epiteliali e i neutrofili si dividono rapidamente, mentre gli epatociti e gli adipociti si dividono lentamente. Alcuni tipi di cellule, come alcuni neuroni e le cellule della lente dell’occhio, sono pensati per durare una vita. Ciò significa che diversi tessuti e organi hanno età diverse (Riquadro 1).

Connessioni

In qualsiasi momento, la maggior parte delle cellule del corpo non sono in uno stato attivo di divisione, ma in interfase – uno stato stabile tra le fasi di divisione cellulare. Questo è il momento in cui le cellule crescono, maturano e svolgono le loro normali funzioni fisiologiche. Una tipica cellula umana trascorre circa il 95% del suo tempo in interfase (Cooper e Hausman, 2015).

Durante l’interfase, il nucleo di una cellula ha un aspetto granulare dovuto alla presenza di cromatina (vedere la parte 1 per maggiori dettagli). In questo momento l’acido desossiribonucleico (DNA) è abbastanza vagamente organizzato, senza cromosomi visibili nell’involucro nucleare. Poco prima della divisione cellulare, la replicazione del DNA ha luogo – questo assicura una copia identica del progetto genetico (genoma) può essere trasmessa alle future cellule figlie.

Replicazione del DNA

Il primo articolo di questa serie ha esplorato l’accoppiamento di base dei nucleotidi e ha descritto la natura complementare delle basi puriniche e pirimidiniche (Knight and Andrade, 2018). La regola di accoppiamento della base complementare del DNA è:

• L’adenina si accoppia sempre con la timina (A-T)
• La citosina si accoppia sempre con la guanina (C-G)

Questo accoppiamento di base complementare costituisce la base della replicazione del DNA durante l’interfase.

La replicazione del DNA si basa su due enzimi cellulari:

• Helicase-questo svolge una piccola porzione del DNA doppia elica per renderlo single-stranded. Questo processo è spesso descritto come analogo a disfare una zip; una volta che il DNA è single-stranded, le basi nucleotidiche del filamento genitore sono esposte;
• DNA polimerasi – questo riempie le lacune esposte utilizzando le regole di accoppiamento di base complementari. Il risultato sono due nuovi filamenti figlia di DNA che sono geneticamente identici al filamento genitore.

La replicazione del DNA è spesso definita “semi-conservativa”, poiché ogni doppia elica del DNA figlia avrà un filamento derivato dall’elica originale del genitore e un filamento nuovo di zecca costruito dai nucleotidi che sono stati inseriti nelle loro posizioni di accoppiamento di base complementari dalla DNA polimerasi (Fig 1).

Il processo di replicazione del DNA è incredibilmente veloce e spesso si verificano errori casuali. Le DNA polimerasi hanno una capacità di “correzione di bozze” che consente loro di ricontrollare i nuovi filamenti figlia per l’accuratezza e correggere eventuali errori (Reha-Krantz, 2010); tuttavia, gli errori sono a volte trascurati, potenzialmente con conseguente mutazioni genetiche che possono portare a una varietà di malattie, tra cui malignità.

Mitosi

La divisione cellulare avviene tramite mitosi o meiosi. Mitosi, spesso indicato come la divisione cellulare ‘normale’, è essenziale per la crescita e la riparazione del corpo umano. La maggior parte delle cellule umane nucleate hanno 46 cromosomi visibili durante la divisione cellulare-questo è chiamato il numero diploide (vedi parte 1). Durante la mitosi, il numero diploide viene rigorosamente mantenuto e, a condizione che non vi siano errori di replicazione del DNA, tutte le cellule figlie ricevono un complemento di DNA identico a quello delle loro cellule madri.

La mitosi si verifica in quattro fasi: profase, metafase, anafase e telofase (Fig 2).

Profase

In profase, la normale di trascrizione e traduzione del DNA necessario per la sintesi proteica (vedi parte 3) si ferma e l’disposti liberamente DNA nel nucleo, caratteristico dell’interfase, diventa strettamente ferita da enzimi tra cui la polimerasi del DNA topoisomerasi. Ciò si traduce nella condensazione del DNA nei cromosomi (vedi parte 1).

L’aspetto dei cromosomi nel nucleo durante la profase indica un’imminente divisione cellulare. In questa fase, poiché il DNA è già stato replicato, ogni cromosoma è costituito da due cromatidi gemelli identici (copie esatte del cromosoma replicato) uniti in una regione centrale, il centromero.

La membrana nucleare si rompe gradualmente, lasciando i cromosomi fluttuanti liberi nel citoplasma.

Metafase

Gli organelli citoplasmatici chiamati centrioli producono sottili tubuli contrattili del mandrino che sono attaccati a ciascun cromosoma al suo centromero, formando un’impalcatura. I centrioli e i tubuli del fuso manovrano ciascun cromosoma nella regione centrale (equatore) della cellula.

Anafase

I tubuli del mandrino si contraggono, allontanando così ogni cromatide dalla sua sorella identica e verso i poli opposti della cella.

Telofase

I cromatidi separati sono ora isolati ai due poli opposti della cellula, dove formano due serie di 46 cromosomi ciascuno. Nuove membrane nucleari iniziano a formarsi attorno a ciascun set diploide di cromosomi. Il citoplasma tra i due nuovi nuclei inizia a fendere attraverso un processo chiamato citocinesi, che alla fine si traduce in una completa separazione in due nuove cellule.

La citocinesi assicura che ogni cellula figlia riceva una porzione di citoplasma compresi i suoi organelli essenziali, come i mitocondri e il reticolo endoplasmatico. Ciò assicura che ogni nuova cellula abbia i componenti intracellulari per costruire le proprie molecole e intraprendere il metabolismo cellulare, permettendogli di crescere, maturare e sopravvivere indipendentemente.

Gradualmente, i cromosomi in ogni nucleo diventano meno distinti mentre si de-condensano, risultando meno densamente disposti DNA. L’aspetto granulare del nucleoplasma viene ripristinato, indicando che la cellula sta tornando all’interfase. Le sequenze geniche codificate nel DNA vagamente disposto nel nucleo possono ora essere liberamente trascritte in acido ribonucleico (RNA) e infine tradotte nelle proteine che consentono la crescita cellulare e guidano il metabolismo cellulare (vedi parte 3).

Controllo della mitosi

La mitosi viene monitorata tramite una serie di “checkpoint” che assicurano il coordinamento accurato di ogni stadio della divisione cellulare. Sfortunatamente, anche con rigorosi meccanismi di controllo della qualità in atto, il processo di divisione cellulare può diventare disregolato e incontrollato, che a volte si traduce in malignità (British Society for Cell Biology).

Meiosi

L’altro tipo di divisione cellulare, la meiosi, riguarda solo le cellule germinali nei testicoli e nelle ovaie. È essenziale per la formazione di gameti-spermatozoi e ovuli-ed è responsabile dell’introduzione della variabilità genetica “mischiando” il nostro “mazzo di geni”, assicurando che i geni trasportati da spermatozoi e ovuli siano altamente variabili.

Durante la meiosi, il numero diploide di cromosomi (46) viene dimezzato per garantire che gli spermatozoi e gli ovuli abbiano il numero aploide di cromosomi (23) in modo che, durante la fecondazione, quando uno spermatozoo aploide penetra in un ovulo aploide, il numero diploide venga ripristinato. Assicura inoltre che ogni prole riceve circa la metà dei loro geni dalla madre e la metà dal padre. A differenza di ciò che accade nella mitosi, le cellule figlie non ricevono un complemento identico di DNA dalle loro cellule madri.

La meiosi si verifica in due fasi, la meiosi I (Fig 3) e la meiosi II (Fig 4), ognuna delle quali comprende quattro fasi (profase, metafase, anafase e telofase).

Meiosi I

Profase I. Come nella mitosi, la replicazione del DNA si verifica durante l’interfase quindi, all’inizio della profase I, ogni cromosoma è costituito da due cromatidi identici. In ciascuna delle 23 coppie di cromosomi presenti nelle nostre cellule, un cromosoma sarà venuto dalla madre e uno dal padre. Questi cromosomi omologhi si accoppiano molto da vicino, consentendo a segmenti di cromatidi fratelli adiacenti di essere scambiati in un processo chiamato “crossing over”. Durante l’attraversamento, sezioni di cromosomi materni e paterni vengono tagliate, scambiate e giuntate in posizione, con i nuovi cromosomi risultanti che hanno diversi assortimenti di geni. Questo processo garantisce la variazione genetica ed è in gran parte responsabile della diversità genetica e fisica nella popolazione. Dopo aver attraversato, l’involucro nucleare si rompe gradualmente, lasciando i cromosomi sospesi nel citoplasma.

Metafase I. I tubuli del fuso si formano e si attaccano ai cromosomi nei loro centromeri. I cromosomi sono manovrati nella regione centrale della cellula (equatore).

Anafase I. I tubuli del fuso si contraggono, separando ogni membro di ogni coppia omologa di cromosomi ai poli opposti nella cellula. La disposizione dei cromosomi materni e paterni durante la metafase I, e la loro successiva segregazione durante l’anafase I, è completamente casuale. Questo assortimento indipendente di cromosomi assicura che gli spermatozoi e gli ovuli ricevano un buon mix di cromosomi materni e paterni.

Telofase I. Il numero di cromosomi in ciascun polo della cellula è stato ridotto della metà da 46 (numero diploide) a 23 (numero aploide). Una nuova membrana nucleare si forma gradualmente attorno a ciascun insieme aploide di cromosomi e la citocinesi porta alla scissione del citoplasma. Questo alla fine produce due nuove cellule figlie aploidi.

Meiosi II

Ogni nuova cellula figlia aploide subisce ora una seconda fase di divisione cellulare, la meiosi II (Fig 4). Gli stadi della meiosi II sono, per molti aspetti, identici a quelli della mitosi:

• Profase II – la membrana nucleare si rompe, lasciando i cromosomi sospeso nel citoplasma;
• Metafase II – il mandrino tubuli modulo, allegare il centromero del cromosoma e manovra i cromosomi nella regione equatoriale;
• Anafase II – il mandrino tubuli contratto, tirando ogni cromatidio a parte sua sorella cromatidi verso i poli opposti della cellula;
• Telofase II – un nuovo involucro nucleare si forma intorno ad ogni set aploide di cromosomi, e la citocinesi risultati di scissione della cellula; questo produce due nuove cellule figlie aploidi.

Formazione di gameti

Negli uomini, gli spermatozoi si formano nei tubuli seminiferi dei testicoli. Le cellule germinali nei testicoli (spermatogonia) danno origine a spermatociti primari diploidi, che poi subiscono la meiosi con conseguente quattro spermatozoi aploidi. I maschi adulti producono un numero enorme di spermatozoi ad una velocità di 80-300 milioni al giorno.

Il numero di ovuli prodotti dalle donne durante i loro anni riproduttivi è significativamente inferiore. Le cellule germinali delle ovaie (oogonia) danno origine a ovociti primari diploidi, che poi subiscono la meiosi per formare ovuli aploidi (ovociti). Circa due milioni di ovuli sono presenti alla nascita, ma la maggior parte di essi degenera progressivamente con l’età. Ciò significa che durante i suoi anni fertili, una donna rilascerà solo, in media, circa 400 ovuli vitali (VanPutte et al, 2017).

Nondisjunction

La funzione chiave della meiosi è quella di creare gameti che hanno il numero aploide di 23 cromosomi. Con l’età, la separazione dei cromosomi omologhi che si verifica durante la meiosi diventa meno efficiente, il che significa che i cromosomi extra possono essere trasferiti nei gameti. Questo fenomeno è chiamato nondisgiunzione.

La nondisgiunzione provoca comunemente gli ovuli delle donne anziane che hanno una copia extra del cromosoma 21. Quando una cellula spermatica fertilizza tale ovulo, consegnerà la propria copia del cromosoma 21, con conseguente trisomia 21 e un bambino con sindrome di Down (vedi parte 1).

Sebbene l’età della madre sia comunemente citata come il principale fattore di rischio per avere un bambino con un disturbo cromosomico, ora è riconosciuto che la sindrome di Down e altri esempi di aneuploidia (cromosomi extra o mancanti) si verificano anche di routine a causa della non-distruzione durante la formazione di cellule spermatiche.

anche se l’età della madre è comunemente citato come il principale fattore di rischio per avere un bambino con sindrome di Down o altri tipi di aneuploidia, ora sappiamo che l’età del padre è un fattore di rischio troppo, in quanto queste condizioni genetiche anche verificarsi come risultato di non-disgiunzione durante la formazione delle cellule dello sperma (US National Down Syndrome Society). Le prove attuali indicano che circa il 90% dei casi di trisomia 21 deriva da una copia extra del cromosoma 21 nell’ovulo, circa il 4% da una copia extra nello spermatozoo e i restanti casi da errori nella divisione cellulare durante lo sviluppo prenatale (US National Institute of Child Health and Human Development).

Conclusione

I geni sono le unità di base dell’ereditarietà. L’incrocio dei cromosomi durante la meiosi e l’assortimento indipendente dei cromosomi assicura che gli spermatozoi e gli ovuli abbiano una combinazione casuale di geni ereditati dalla madre e dal padre. Ciò garantisce la diversità genetica. I geni in ultima analisi codificano le informazioni per la costruzione delle proteine che costruiscono i nostri corpi e gli enzimi che controllano la nostra biochimica. La parte 3 esplorerà la traduzione delle sequenze di DNA in proteine.

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