Progettazione dello studio

Questo sarà uno studio clinico controllato randomizzato di superiorità con assegnazione di intervento.

Approvazione etica

Il protocollo di studio, gli emendamenti e il modulo di consenso sono stati approvati dal Comitato etico per la ricerca umana del distretto sanitario locale di Sydney occidentale.

Partecipanti

I criteri di inclusione per lo studio sono (1) età compresa tra 18 e 45 anni; (2) essere incinta al momento del reclutamento; (3) presenza di una cicatrice cheloide da un precedente taglio cesareo; (4) taglio cesareo pianificato per l’attuale gravidanza. Le donne di tutte le etnie con una cicatrice cheloide a seguito di un precedente taglio cesareo potranno partecipare allo studio.

I criteri di esclusione per lo studio sono (1) essere primigravida e (2) avere un precedente taglio cesareo senza cicatrice cheloide. Poiché lo scopo dello studio è quello di indagare l’impatto del trattamento sulla cicatrice cheloide del taglio cesareo, il tipo di escissione cutanea nel taglio cesareo (verticale o orizzontale) non sarà un criterio di inclusione/esclusione.

Dimensione del campione

Utilizzando le stime dello studio di Khalid et al. , l’intervento aumenterà l’incidenza di efficacia di trattamento per cicatrici cheloidi dal 45% nell’escissione seguita da gruppo di radiazione al 70% nell’escissione seguita da triamcinolone acetonide intralesionale e gruppo 5-fluorouracile. Abbiamo calcolato che un totale di 150 pazienti (75 in ciascun gruppo) fornirebbe l ‘ 80% di potenza con un livello di significatività bilaterale del 5% per rilevare questa differenza tra i gruppi. Ciò consente il 10% di non conformità.

outcome primario Composito

I risultati principali sono:

• ridurre la quantità di formazione di cheloidi dopo l’intervento in pazienti con una precedente storia di cheloide cesareo cicatrice

• Cambiamenti nell’aspetto e le specifiche del cheloide cicatriziale dopo l’intervento.

Le informazioni di base, compresa la misurazione della cicatrice, saranno raccolte al momento del consenso e / o intorno alle 36 settimane in cui il paziente è autorizzato all’intervento. La cicatrice sarà fotografata e misurata per lunghezza e larghezza in millimetri; elevazione, durezza ed eritema saranno classificati dal valutatore su una scala di 3 punti (0 = nessuno, 1 = parziale, 2 = lungo tutta la cicatrice). Un punteggio sintomo soggettivo sarà classificato dal paziente per prurito, dolore e gonfiore su una scala di 3 punti (0 = nessuno, 1 = occasionalmente, 2 = tutto il tempo).

Risultati secondari

I risultati secondari sono:

• Percentuale di donne con depressione, ansia e stress

• Soddisfazione dei pazienti con il trattamento e cambiamenti nelle loro cicatrici cheloidi.

misure di Outcome

scheda di raccolta Dati

Un appositamente progettati questionario composto da due sezioni saranno utilizzati per raccogliere dati demografici (tra cui l’età, paese di nascita, l’etnia, peso, altezza, BMI, numero di precedenti nascite vaginali e/o di tagli cesarei, numero di precedenti aborti spontanei, aborti e nati morti, storia familiare di cicatrici cheloidi, storia di un precedente intervento chirurgico e cheloide cicatriziale su un altro sito di corpo, età gestazionale al momento della valutazione di base) e prima di qualsiasi trattamento della cicatrice cheloide (sezione 1) e i dati sull’ cicatrice cheloide (sezione 2) compresi arrossamento, durezza e elevazione della cicatrice rispetto alla pelle circostante (0 = nessuna, 1 = parzialmente, 2 = cicatrice intera). Questa sezione del questionario si interroga anche sui sintomi soggettivi della cicatrice inclusi, ma non limitati a, prurito, dolore e gonfiore (0 = nessuno, 1 = occasionalmente, 2 = tutto il tempo). La cicatrice sarà misurata in millimetri utilizzando un calibro a nonio digitale da 150 mm in acciaio inossidabile temprato (Kincrome Pty Ltd, Scoresby, Australia) con uno schermo a cristalli liquidi (LCD) per leggere una misura accurata al più vicino 0,02 mm. Prenderemo anche fotografie della cicatrice per confrontare i cambiamenti visivi. La sezione 2 del questionario sarà utilizzata durante le visite di follow-up per raccogliere dati sui cambiamenti nella cicatrice cheloide. Lo stesso calibro a corsoio digitale da 150 mm verrà utilizzato nelle visite di follow-up e le cicatrici verranno fotografate di nuovo. Per migliorare la validità oggettiva dello studio e ridurre al minimo il recall bias dei pazienti nei punteggi dei sintomi, ai partecipanti verranno mostrate fotografie della cicatrice sia prima che un anno dopo l’intervento. Verrà chiesto loro se vedono alcun miglioramento prima e dopo aver partecipato al processo, sia prima che dopo aver visto le loro fotografie cicatrice. Inoltre, i partecipanti valuteranno e valuteranno la loro soddisfazione per il trattamento su una scala di 4 punti (0 = nessun miglioramento/scarso, 1 = giusto, 2 = buono, 3 = eccellente). I partecipanti saranno interrogati sulla loro soddisfazione generale per il trattamento (5 = molto soddisfatto, 4 = leggermente soddisfatto, 3 = soddisfazione neutra, 2 = leggermente insoddisfatto, 1 = molto insoddisfatto). Verrà anche chiesto loro se pensano di essere nel braccio di intervento o nel braccio di controllo del processo prima di rivelare queste informazioni a loro durante la visita finale.

Depression, Anxiety and Stress Scale-21 (DASS-21)

Il DASS-21 è la versione breve del questionario DASS-42. Contiene una serie di tre scale di auto-relazione e sarà utilizzato per misurare l’ansia, la depressione e lo stress durante la gravidanza e dopo il parto. Il DASS-21 ha dimostrato di avere un’elevata consistenza interna e di produrre discriminazioni significative in una varietà di impostazioni. Dovrebbe soddisfare le esigenze sia dei ricercatori che dei medici che desiderano misurare lo stato attuale o il cambiamento di stato nel tempo sulle tre dimensioni di depressione, ansia e stress. Lo strumento è stato utilizzato in precedenti studi su donne perinatali in Australia, Canada, Cile, Inghilterra, Germania, Islanda, Nuova Zelanda e Stati Uniti con tassi di risposta ragionevoli . Ciascuna delle tre scale DASS-21 contiene 7 elementi. La scala della depressione valuta disforia, disperazione, svalutazione della vita, autoironia, mancanza di interesse/coinvolgimento, anedonia e inerzia. La scala di ansia valuta l’eccitazione autonomica, gli effetti del muscolo scheletrico, l’ansia situazionale e l’esperienza soggettiva dell’affetto ansioso. La scala dello stress è sensibile ai livelli di eccitazione cronica non specifica. Valuta difficoltà rilassante, eccitazione nervosa e di essere facilmente sconvolto / agitato, irritabile / over-reattiva e impaziente. Agli intervistati viene chiesto di utilizzare scale di gravità/frequenza di 4 punti per valutare la misura in cui hanno sperimentato ogni stato nell’ultima settimana. I punteggi per depressione, ansia e stress sono calcolati sommando i punteggi per gli elementi pertinenti e quindi moltiplicando ogni punteggio di scala per 2. Quindi, ogni punteggio può essere trasferito al foglio del profilo DASS, consentendo confronti da effettuare tra le tre scale e anche dando classifiche percentili ed etichette di gravità come mostrato nella tabella seguente.

Indagine post-operatoria per il chirurgo

Dopo che il partecipante ha avuto il suo taglio cesareo, il chirurgo completerà un questionario. In entrambe le braccia, al chirurgo verrà chiesto se la cicatrice cheloide è stata completamente asportata e si noterà qualsiasi difficoltà della tecnica chirurgica attribuita. Nel braccio di intervento, il chirurgo noterà anche qualsiasi difficoltà con l’iniezione sub-dermica di triamcinolone acetonide, qualsiasi fuoriuscita del farmaco dalla ferita e se l’ago ha perforato la pelle durante l’iniezione con triamcinolone acetonide. Viene fornito un diagramma per indicare l’area di eventuali problemi previsti.

Accecamento

I partecipanti che ricevono il trattamento, il ricercatore che valuta i risultati e lo statistico che analizza i dati saranno accecati all’allocazione dell’intervento. La natura dello studio è tale che il chirurgo non può essere accecato dal tipo di intervento.

Occultamento allocazione

L’occultamento allocazione verrà utilizzato per evitare distorsioni di selezione nascondendo la sequenza di allocazione. Questo sarà fatto da un ricercatore indipendente che non lavora né in sala operatoria né in clinica. Ciò impedirà al ricercatore di influenzare quali partecipanti sono assegnati a un determinato gruppo di intervento e di segnalare pregiudizi.

Randomizzazione

Attraverso un intervento parallelo, il ricercatore indipendente utilizzerà una lista di numeri casuali generati dal computer per determinare l’allocazione del gruppo. Il ricercatore posizionerà quindi ciascuna allocazione in buste opache numerate in sequenza. Ci saranno blocchi permutati di 10 con allocazione 1:1, contenenti 5 allocazioni di intervento e 5 di controllo in ciascun blocco. Ciò contribuirà a raggiungere l’equilibrio tra i due gruppi.

Per coloro che sono randomizzati al triamcinolone acetonide, il ricercatore indipendente inserirà il farmaco all’interno della busta e, dopo averlo sigillato, conserverà la busta in un armadietto chiuso all’interno della stanza del farmaco nell’unità di nascita. Il chirurgo che viene assunto il giorno del taglio cesareo sarà informato del partecipante reclutato e sarà istruito su dove ritirare la busta nascosta. Tutti i partecipanti avranno il loro numero di randomizzazione indicato nel registro elettronico dell’ospedale al momento dell’assegnazione dello studio. Questo viene fatto per informare il ricercatore che valuta i risultati del reclutamento del partecipante e il numero assegnato, ma non l’intervento assegnato.

Procedure

Tutte le donne eleggibili saranno contattate al momento della prenotazione nella clinica per il taglio cesareo a circa 36 settimane e riceveranno informazioni sullo studio. Le donne che soddisfano i criteri di inclusione e firmano il modulo di consenso informato saranno randomizzate all’intervento o al gruppo di controllo dal ricercatore indipendente come spiegato in precedenza (Fig. 1). Il giorno del taglio cesareo, la busta sigillata contenente le istruzioni per il tipo di trattamento verrà prelevata dal chirurgo. Il chirurgo apre la busta quando la donna è pronta per il taglio cesareo.

Il gruppo di controllo riceverà l’escissione chirurgica della cicatrice cheloide all’inizio della procedura durante l’incisione cutanea. Il bambino verrà consegnato normalmente e la chiusura della ferita di routine verrà eseguita in conformità con le linee guida dell’Istituto nazionale per l’eccellenza della salute e della cura (NICE) come segue: L’utero è chiuso in due strati seguiti dalla chiusura della guaina del retto, il tutto utilizzando suture continue con 1-Vicryl (Johnson & Johnson). Lo strato di grasso è chiuso con suture intestinali semplici interrotte a 2 cm di distanza. Lo strato cutaneo viene quindi chiuso con 3-0 Monocrile (Ethicon) in modo sub-cuticolare.

Il gruppo di intervento riceverà l’escissione chirurgica della cicatrice cheloide dopo la consegna del bambino. La chiusura degli strati dell’utero, la guaina del retto e lo strato di grasso sono completati come spiegato sopra. Poi, triamcinolone acetone sarà iniettato sub-dermally al momento della chiusura della ferita. Due fiale di triamcinolone acetonide (Kenacort® – A 10 sospensione, Aspen Pharma Pty Ltd) saranno somministrate in una singola dose; ogni fiala contiene 10 mg/1 ml di farmaco attivo. Il chirurgo inietterà una fiala lungo l’intera lunghezza del bordo superiore dell’incisione cutanea e una fiala lungo l’intera lunghezza del bordo inferiore dell’incisione cutanea, utilizzando un ago da 25 G.

Al termine della procedura, il chirurgo compilerà il sondaggio post-operazione. L’escissione della cicatrice e la somministrazione dell’iniezione saranno eseguite dal chirurgo che è programmato per eseguire l’intervento chirurgico in quel giorno. Tutti i chirurghi del Dipartimento di Salute delle donne e dei neonati saranno addestrati su come eseguire l’escissione e l’iniezione del triamcinolone. Il Principal Investigator dello studio valuterà la fedeltà all’intervento supervisionando le procedure.

Follow-up

Il periodo di follow-up consiste in visite faccia a faccia di 12 mesi (Fig. 1). Dopo l’operazione, i pazienti saranno visitati quotidianamente nel reparto per eventuali segni di potenziali complicanze locali infettive del trattamento e effetti collaterali immediati dell’iniezione del farmaco fino alla dimissione a casa. I pazienti saranno quindi visitati nella clinica di salute delle donne dell’ospedale per il loro controllo post-partum di 6a settimana. I prossimi tempi di follow-up saranno 6 mesi e 12 mesi dopo il taglio cesareo. Ad ogni visita di follow-up, verranno utilizzate le stesse scale di valutazione e punteggio per valutare le modifiche alla cicatrice cheloide. Gli effetti collaterali tardivi dell’iniezione del farmaco, così come i sintomi di depressione, ansia e stress e la soddisfazione dei partecipanti saranno valutati durante le visite di follow-up a 6 settimane, 6 mesi e 12 mesi post-partum. Ai partecipanti verrà anche chiesto se raccomanderebbero tale procedura ad un’altra donna con una cicatrice cheloide con taglio cesareo (sì/no) e se ripeterebbero l’esperienza in una futura gravidanza (sì/no).

Tutte le misurazioni al basale e le visite di follow-up saranno eseguite dallo stesso ricercatore, che farà anche tutti gli sforzi per garantire la conformità con il follow-up. Come parte della cura clinica continua, i pazienti con qualsiasi residuo cheloide cicatrice con essere dato informazioni su ulteriori trattamenti compreso il rinvio ai chirurghi plastici se sono interessati (Fig. 2).

Pianificazione di iscrizione, gli interventi e le valutazioni

l’analisi dei Dati

l’Intenzione a trattare analisi sarà effettuata utilizzando SPSS Statistiche Avanzate della versione 24.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Le statistiche descrittive saranno utilizzate per riassumere i dati demografici; i risultati binari saranno riassunti con un rischio relativo (RR) e intervalli di confidenza del 95% (CIs) e confrontati tra i due gruppi utilizzando un test χ2 (o il test esatto di Fisher, se del caso). Il confronto del numero di pazienti con formazioni cheloidi all’interno dei gruppi e tra i due gruppi sarà effettuato utilizzando un test χ2. Un test t sarà utilizzato per valutare variabili continue non distorte; queste saranno presentate come mezzi con deviazioni standard. Per i dati ordinali distorti, verrà utilizzato il test Mann-Whitney U; questi dati saranno presentati come mediane con intervalli interquartili. La differenza nell’effetto sui sottogruppi sarà valutata utilizzando la regressione logistica. I risultati di interesse saranno il numero di pazienti con formazione di cheloidi, i cambiamenti nell’aspetto e nelle specifiche della cicatrice cheloide, la depressione, l’ansia, lo stress e la soddisfazione del paziente. I cambiamenti nell’aspetto e nella specifica della cicatrice cheloide dopo l’intervento saranno riassunti in due gruppi (esito binario: 0 = modificato, 1 = non modificato) e saranno analizzati utilizzando la regressione logistica adattando il numero di cheloidi formati e le variabili demografiche. Un p < 0.05 sarà considerato statisticamente significativo.

Dati e monitoraggio della sicurezza

I pazienti saranno esaminati nel reparto dopo il taglio cesareo per eventuali segni di complicanze fino alla dimissione. Ai pazienti verrà dato un numero di telefono da chiamare per contattare l’investigatore in caso di qualsiasi reazione e complicazione in relazione alla cicatrice del taglio cesareo. Consigli sarà dato ai pazienti per telefono, o saranno invitati a presentare in ospedale per la revisione per l’ulteriore gestione.

Ci sarà un comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza, inclusi valutatori indipendenti dal Dipartimento della salute delle donne e dei neonati, che esaminerà tutti i dati e condurrà audit dello studio a intervalli per valutare la sicurezza e l’efficacia critica dell’intervento, districare i danni dei corticosteroidi dalle complicanze chirurgiche e di conseguenza decidere se continuare, modificare o interrompere lo studio clinico.

Analisi ad interim

Un’analisi ad interim sarà eseguita sull’esito primario della formazione di cheloidi nei pazienti quando si arruolano 20 pazienti, inclusi i gruppi di controllo e di intervento, da un singolo statistico che è cieco all’allocazione e riferisce i risultati al comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza.

Harms

Se esiste una ragionevole sospetta relazione causale con l’intervento, il ricercatore dello studio che è accecato alle allocazioni riferirà al comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza, che a sua volta segnalerà gli eventi avversi al comitato etico per garantire la sicurezza dei pazienti. Non ci aspettiamo alcun rischio per entrambi i gruppi (controllo o intervento).

Riservatezza

I dati elettronici ottenuti dai partecipanti saranno memorizzati in un file dedicato nel computer del capo Investigatore del Westmead Hospital. Il computer sarà protetto con il blocco automatico dello schermo dopo 5 minuti di inattività e nessuno tranne il team di ricerca avrà accesso ai dati. Sarà richiesta una password specifica per accedere al file contenente i dati e questo file sarà anche protetto da virus o software dannoso.

Le identità personali dei partecipanti non saranno divulgate a nessun altro o in pubblicazioni o presentazioni. Saranno riportati solo i risultati aggregati, in cui non saranno inclusi dati individuali o identificativi.

I dati saranno smaltiti 10 anni dopo la pubblicazione dei risultati come richiesto dalla politica del Comitato etico per la ricerca umana (HREC) del Western Sydney Local Health District (WSLHD). Trascorso il periodo di conservazione, i file contenenti i dati oltre ad eventuali backup saranno sanificati e il gestore di WSLHD HREC sarà informato al completamento della disposizione.

Assistenza ausiliaria e post-trial

Dopo aver completato lo studio, continueremo a valutare e trattare i pazienti in futuro se lo desiderano.

Politica di diffusione

I risultati finali dello studio sono pianificati per essere pubblicati su una rivista scientifica e presentati a conferenze mediche. Seguiremo le Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) statement Guidelines aggiornate nel 2010 (http://www.consort-statement.org).