Quando l’ormai famoso paziente neurologico Henry Molaison fece sezionare chirurgicamente l’ippocampo del suo cervello per curare le crisi epilettiche nel 1953, la comprensione della memoria da parte della scienza ricevette inavvertitamente forse il suo più grande impulso di sempre. Molaison perse la capacità di formare nuovi ricordi degli eventi, e il suo ricordo di tutto ciò che era accaduto durante l’anno precedente fu gravemente compromesso. Altri tipi di memoria come l’apprendimento delle abilità fisiche non sono stati influenzati, suggerendo che l’ippocampo gestisce specificamente il richiamo di eventi, noti come ricordi “episodici”.
Ulteriori ricerche su altri pazienti con danno ippocampale hanno confermato che le memorie recenti sono più compromesse di quelle distanti. Sembra che l’ippocampo fornisca una memoria temporanea per nuove informazioni, mentre altre aree possono gestire la memoria a lungo termine. Gli eventi che in seguito saremo in grado di ricordare sembrano essere incanalati per una conservazione più permanente nella corteccia (gli strati esterni del cervello responsabili di funzioni superiori come la pianificazione e la risoluzione dei problemi). Nella corteccia questi ricordi si formano gradualmente, integrandosi con le informazioni correlate per costruire una conoscenza duratura su noi stessi e sul mondo.
I ricordi episodici che sono destinati alla conservazione a lungo termine si accumulano per formare la memoria “autobiografica” che è così essenziale per il nostro senso di identità. I neuroscienziati sanno molto su come si formano i ricordi a breve termine nel cervello, ma i processi alla base della conservazione a lungo termine non sono ancora ben compresi.
Un nuovo studio pubblicato questo mese su Science, dal neuroscienziato Susumu Tonegawa e un gruppo di colleghi del RIKEN–MIT Center for Neural Circuit Genetics, fornisce informazioni su ciò che accade nel cervello quando si forma una memoria a lungo termine, evidenziando il ruolo critico della parte anteriore della corteccia. “È l’analisi circuitale più dettagliata del contributo della corteccia prefrontale al recupero della memoria che abbiamo fino ad oggi”, afferma il neuroscienziato Stephen Maren del Texas A&M University in College Station, che non è stato coinvolto nel lavoro.
Il nuovo studio del gruppo di Tonegawa si basa su precedenti ricerche che dimostrano che i ricordi episodici sono rappresentati fisicamente in popolazioni di cellule in parti dell’ippocampo. In quegli studi, i ricercatori hanno ingegnerizzato geneticamente i topi in modo che alcuni neuroni producessero proteine sensibili alla luce. Le attività elettriche e chimiche nei neuroni potrebbero quindi essere attivate o disattivate da impulsi di luce erogati tramite un cavo in fibra ottica impiantato nel cranio di ciascun topo, una tecnica nota come optogenetica.
Ai topi cablati è stato somministrato un farmaco che blocca la produzione delle proteine sensibili alla luce. Togliere i topi dal farmaco ha permesso alle cellule che sparano mentre esploravano un nuovo ambiente per produrre le proteine, “etichettando” efficacemente la memoria per quell’ambiente. Questi gruppi di cellule, noti come “engrammi” di memoria, potrebbero quindi essere controllati con i fasci di fibre ottiche.
Con questi strumenti in mano, gli investigatori hanno dato topi scosse elettriche ai loro piedi in alcuni dei loro recinti, ma non altri. I topi si bloccarono quando rimessi in un ambiente in cui erano stati precedentemente scioccati, indicando una “memoria paura.”Quando i ricercatori hanno attivato gli engram, questo ha invocato la stessa reazione spaventosa. Gli aspetti emotivi dei ricordi sono memorizzati separatamente, in una regione chiamata amigdala – ma l’attivazione dell’engramma nell’ippocampo attiva tutti i componenti collegati, riportando la memoria completa. Questo è simile a come un suono o un odore può innescare un richiamo espansivo di un’esperienza passata nella propria vita.
Nel nuovo studio i ricercatori hanno addestrato i topi ad associare una gabbia specifica agli shock del piede. Poi il loro ricordo di quello che è successo è stato testato in giorni diversi fino a tre settimane dopo. I ricercatori hanno etichettato le cellule di engram nella corteccia e poi le hanno attivate con la luce, causando il congelamento dei topi in ambienti in cui non erano mai stati scioccati. Il team ha scoperto che questi engrammi corticali non potevano essere attivati da segnali naturali (rimessi nel recinto dove erano scioccati) due giorni dopo l’allenamento, ma potevano essere attivati da segnali naturali 13 giorni dopo.
Questa scoperta mostra che sebbene gli engrammi corticali si formino immediatamente, sono inizialmente in quello che Tonegawa chiama uno stato “silenzioso”, il che significa che non possono essere attivati da segnali naturali. Gli engram maturano solo due settimane dopo in uno stato” attivo”, in cui possono rispondere a tali segnali. Al contrario, le cellule dell’engramma dell’ippocampo sono state attivate da segnali naturali il secondo giorno dopo aver ricevuto uno shock al piede, ma non il giorno 13—indicando che gli engrammi nell’ippocampo diventano immediatamente attivi, ma gradualmente svaniscono in uno stato “silenzioso”.
La ricerca di Tonegawa indica l’esistenza di sistemi di memoria complementari: uno consente una rapida formazione della memoria ma ha una capacità limitata, e quindi ha bisogno di passare informazioni che dovrebbero essere conservate a un altro sistema che è più duraturo ma ad azione più lenta. Questo libera spazio nell’ippocampo che può quindi essere riutilizzato. “C’è una divisione del lavoro. L’ippocampo può formare ricordi attivi molto rapidamente, mentre la corteccia si prende cura della stabilità a lungo termine”, spiega Tonegawa. “Se non hai bisogno di memoria prolungata, l’ippocampo è sufficiente; se non devi formare rapidamente memoria attiva, la corteccia è sufficiente; ma vogliamo entrambi.”
I risultati aiutano a chiarire quando e come si formano i ricordi corticali. Una teoria precedente sosteneva che le informazioni vengono lentamente trasferite nella corteccia, ma le scoperte di Tonegawa supportano l’idea alternativa che gli engrammi corticali si formano immediatamente ma hanno bisogno di tempo per svilupparsi. ” La domanda chiave che questo lavoro risolve è se gli engrammi di memoria si spostano dall’ippocampo ai siti di archiviazione corticali nel tempo o sono stabiliti nella corteccia durante l’apprendimento e smascherati con il passare del tempo”, afferma Maren. “Questa è una forte prova per quest’ultimo.”
Il team ha anche dimostrato che il blocco degli ingressi all’amigdala dall’ippocampo durante i test della memoria comprometteva le prestazioni della memoria a breve termine (testata al secondo e all’ottavo giorno)-ma non la memoria lontana (testata nei giorni 15 e 22)—mentre il blocco degli ingressi all’amigdala dalla corteccia mostrava lo schema opposto. In altre parole, gli engrammi di memoria nell’amigdala sono stati mantenuti in tutto e sono stati necessari per ricordare i ricordi della paura-ma c’è stato un cambiamento in quale regione l’amigdala doveva essere collegata per far funzionare la memoria. ” Le cellule che consentono a un topo di ricordare la paura di una memoria vengono mantenute dal giorno 1 a tre settimane dopo”, dice Tonegawa. “Ma c’è un interruttore nell’uso delle connessioni: a tre settimane, quando l’engramma dell’ippocampo non è più attivo, la connettività tra l’engramma della corteccia prefrontale e l’engramma dell’amigdala consente all’animale di richiamare la memoria della paura.”
Lo studio “fornisce prove convincenti su dove e quando specifici neuroni contribuiscono a una particolare forma di memoria in modo essenziale in momenti particolari durante e dopo l’apprendimento”, afferma il neuroscienziato Howard Eichenbaum, direttore del Center for Memory and Brain presso la Boston University, che non faceva parte della ricerca. Anche se è un tour de force tecnico, il documento lascia diverse domande aperte:” Lo studio non ci dice se ci sono altre cellule che sono importanti per questo tipo di memoria, o qualcosa su altri tipi di memoria”, dice. Più importante, aggiunge, ci dice solo che alcune cellule, in alcune regioni in momenti specifici, fanno ricordi-non come contribuiscono a farlo. ” Che tipo di elaborazione delle informazioni contribuisce la corteccia prefrontale”, dice, ” che non è essenziale per l’apprendimento o il recupero poco dopo, ma che diventa essenziale qualche tempo dopo?”Ogni regione coinvolta ha diverse funzioni ed elabora le informazioni in modi diversi. Nessuno è specificamente dedicato alla memoria, che consiste in tracce lasciate mentre questi sistemi neurali elaborano le esperienze. L’ippocampo, ad esempio, rappresenta le informazioni spaziali usando le cellule “place” che mappano l’ambiente, spiegando potenzialmente come potrebbe contribuire alla componente “where” della memoria episodica. Non è chiaro quale ruolo gioca l’elaborazione della corteccia prefrontale, ma Eichenbaum ipotizza il suo ruolo nell’organizzazione e nella scelta tra alternative che potrebbero essere sempre più rilevanti con l’età dei ricordi.
Un quadro più incisivo del modo in cui funziona la memoria sta lentamente iniziando ad emergere e queste nuove scoperte aiuteranno a spingere ulteriori ricerche su vari tipi di memoria.