Abstract

Background: Le linee guida attuali raccomandano un diametro di 5-5, 5 cm come soglia per la chirurgia sull’aorta ascendente. Tuttavia, uno studio del Registro internazionale di dissezione aortica acuta ha mostrato che quasi il 60% si è verificato a Metodi: Utilizzando un database disponibile al pubblico di 3.573 soggetti multietnici (46% maschi, età media 60,7 anni) della popolazione generale, abbiamo tracciato una curva di distribuzione di dimensione aortica ascendente (mediante risonanza magnetica). Il rischio relativo di dissezione aortica è stato calcolato dividendo la proporzione di dissezioni che si verificano a ciascuna dimensione (numeratore) per la proporzione di aorta di quella stessa dimensione nella popolazione generale (denominatore). Risultati: Il diametro medio dell’aorta ascendente della popolazione di riferimento è stato di 3,2 cm (±0,4 cm). Il diametro maggiore era di 4,9 cm nelle donne e di 5,0 cm negli uomini. La proporzione di soggetti con un’aorta Conclusioni: L’aorta normale è ingannevolmente piccola, più comunemente

© 2015 S. Karger AG, Basel

Introduzione

La dissezione aortica acuta (AAD) è una malattia catastrofica e altamente fatale. Si stima che 3-4 dissezioni si verificano ogni anno ogni 100.000 persone negli Stati Uniti . L’AAD è una malattia devastante, con un tasso di mortalità in ospedale che raggiunge quasi il 30%. Nonostante le tecniche diagnostiche avanzate, l’AAD rimane una condizione sottoriconosciuta, poiché la sua presentazione può imitare molte altre sindromi acute del torace e dell’addome. Inoltre, la malattia aneurismatica che è alla base di AAD è indolente e di solito asintomatica, e molti individui a rischio rimangono non diagnosticati . Fino ad ora, l’unica prevenzione risiede nell’identificare aortas che sono a rischio di dissezione in virtù della dilatazione aneurismatica e perseguire la sostituzione chirurgica profilattica. Sebbene l’ipertensione e le sindromi genetiche specifiche predispongano all’aneurisma e alla dissezione aortica, è difficile prevedere la dissezione aortica con precisione. Le attuali raccomandazioni si basano su pareri di esperti e dati retrospettivi e suggeriscono che l’aorta ascendente dovrebbe essere sostituita a 5,5 cm per la popolazione generale . Tuttavia, uno studio dell’International Registry of Acute Aortic Dissections (IRAD) ha dimostrato che le aortas possono sezionare a dimensioni più piccole, come riportato da Pape et al. – il “paradosso delle dimensioni aortiche”.

In quello studio IRAD, Pape et al. esaminato la distribuzione delle dimensioni di aorta che aveva già sezionato. Hanno scoperto che, su 591 dissezioni di tipo A, il 59% si è verificato a dimensioni inferiori all’attuale linea guida di 5,5 cm; inoltre, il 40% si è verificato a <5.0 cm. Ne è seguito un dibattito sull’opportunità di ridurre l’attuale soglia chirurgica. Abbiamo ipotizzato una spiegazione per il paradosso della dimensione aortica sulla base del sospetto che la normale dimensione aortica si distribuirebbe normalmente, in modo che un numero enorme di pazienti sarebbe a rischio di potenziale dissezione mentre ci si muoveva verso sinistra dalla “coda” destra della curva a campana, verso dimensioni più piccole (fig. 1). Un numero molto elevato di pazienti in intervalli di piccole dimensioni renderebbe piccolo il rischio relativo di dissezione a piccole dimensioni .

Questo studio ha lo scopo di esplorare la validità di questa ipotesi che il paradosso della dimensione aortica ha origine nel vasto numero di pazienti sotto la curva a campana nelle dimensioni aortiche più piccole.

Ciò che costituisce esattamente una “dimensione normale dell’aorta” è ancora in discussione, soprattutto perché è stato osservato che età, altezza, habitus corporeo, sesso e persino etnia sembrano influenzare la dimensione dell’aorta. Gli studi accettati alla base delle linee guida ecocardiografiche classiche sono limitati da piccole dimensioni del campione e dall’omogeneità degli studi di coorte . Studi più recenti basati su dati di scansione TC hanno stabilito di stabilire curve di distribuzione; tuttavia, queste sono anche limitate dall’omogeneità nel carattere di coorte e dall’indicazione originale dello studio (pregiudicando la dimensione aortica osservata).

Questa mancanza di dati solidi sulla dimensione aortica nella popolazione “normale” rappresenta un divario di conoscenza clinicamente importante, in particolare alla luce dei risultati di Pape et al. . Tuttavia, mentre la maggior parte delle dissezioni può verificarsi a diametri aortici al di sotto della soglia chirurgica, è anche vero che la stragrande maggioranza delle aorta all’interno della popolazione è considerevolmente più piccola di questa soglia – che rappresenta un enorme pool di individui potenzialmente a rischio di dissezione aortica. Cioè, se il numeratore è il numero di pazienti con dissezione aortica realizzata, il denominatore appropriato sarebbe il numero di pazienti a rischio nella corrispondente categoria di dimensioni nella popolazione generale. Pertanto, il vero rischio statistico di dissezione aortica a piccoli diametri aortici potrebbe essere trascurabile dato l’enorme pool di pazienti previsto nel piccolo intervallo di dimensioni aortiche. Uno studio di popolazione di dimensioni aortiche “normali” potrebbe, quindi, servire a informare il calcolo del numeratore sul denominatore per la dissezione aortica.

Per determinare il rischio ipotetico di dissezione aortica a diametri subsurgici, abbiamo cercato di definire la distribuzione dei diametri aortici all’interno della popolazione generale. Per fare questo, abbiamo analizzato i dati di risonanza magnetica (MRI) raccolti come parte del set di dati disponibili pubblicamente dallo studio multietnico dell’aterosclerosi (MESA).

Inoltre, abbiamo utilizzato questi dati per studiare la prevalenza di aneurismi dell’aorta toracica (TAAs) nella popolazione generale, che è attualmente relativamente poco conosciuta. L’identificazione di TAAs è ostacolata dal fatto che tali aneurismi sono asintomatici in oltre il 95% dei pazienti affetti . Inoltre, molti casi di rottura TAA fatale sono probabilmente mal diagnosticati come infarto miocardico, sottovalutando così la vera prevalenza di TAAs. Il set di dati MESA MRI, che rappresenta un’ampia sezione trasversale della popolazione generale senza diagnosi di malattia cardiovascolare clinica, rappresenta una fonte adatta per definire questa prevalenza.

Metodi

MESA è stato uno studio multicentrico iniziato nel 2000 che ha arruolato oltre 6.814 pazienti di età compresa tra 45 e 84 anni senza malattia cardiovascolare palese per studiare vari fattori di rischio per lo sviluppo di aterosclerosi nel tempo. I dettagli di questo protocollo di studio sono stati precedentemente pubblicati . La risonanza magnetica cardiaca è stata ottenuta come parte dell’esame iniziale nel 73% dei soggetti arruolati in questo studio; 3.573 soggetti avevano risonanza magnetica dell’aorta. I diametri luminali aortici misurati da questi studi di imaging sono stati riportati pubblicamente. Questi 3.573 pazienti rappresentano la nostra popolazione in studio. MESA riporta le dimensioni luminali medie dell’aorta ascendente a livello dell’arteria polmonare principale destra.

Il diametro aortico medio e le deviazioni standard determinate per vari sottogruppi di pazienti, separati per età, sesso ed etnia, sono stati precedentemente descritti da Turkbey et al. insieme a fattori che influenzano la dimensione aortica, nel loro documento completo. Per il nostro studio ci siamo concentrati esclusivamente sulla distribuzione generale delle dimensioni, al fine di definire la frequenza di ogni categoria di dimensioni in tutti i soggetti e di tracciare una curva di distribuzione complessiva. L’analisi statistica è stata effettuata utilizzando Stata (versione 11, Stata Corp., College Station, Tex., USA).

Per valutare il rischio di AAD di tipo A in vari diametri aortici, abbiamo confrontato la proporzione della nostra popolazione all’interno di parentesi aortiche definite alla proporzione precedentemente riportata di dissezioni che si verificano all’interno di questi intervalli.

Risultati

La nostra coorte era molto simile in età alla coorte IRAD, tuttavia, come ci si aspetterebbe in un gruppo di pazienti di dissezione esclusiva, la coorte IRAD aveva più maschi e più pazienti ipertesi (tabella 1).

La curva di distribuzione per la popolazione in generale ottenuti dal nostro MESA coorte assomiglia a una curva di distribuzione normale, ma con una più ampia coda all’estremità superiore (fig. 2 bis). In altre parole, l’aorta può variare più ampiamente all’estremità grande di quanto non possa all’estremità piccola dei diametri. Quando il logaritmo naturale di diametro viene utilizzato per l’asse y della curva di distribuzione, la curva assomiglia ancora più da vicino a una distribuzione normale (fig. 2 ter). Questo qualifica la distribuzione della dimensione aortica come una distribuzione ‘log-normale’, come tanti altri fenomeni biologici . La tabella 2 delinea la frequenza di ciascuna categoria di dimensioni e la rispettiva percentuale della nostra popolazione totale.

Il diametro aortico medio della nostra popolazione in studio era di 3,2 cm (SD 0,4 cm); il 99,97% (n = 3.572) degli individui aveva un’aorta < 5,0 cm; solo 1 soggetto, un maschio, aveva un’aorta di 5,0 cm. Nessun paziente aveva un’aorta >5,0 cm. Quasi l ‘ 80% dei soggetti aveva un’aorta <3.5 cm, con solo 8 soggetti con aorta 4,5 cm e superiore (0,22%, tabella 3). In parole povere, l’aorta normale era molto piccola.

Se definiamo un aneurisma aortico come 1,5× il diametro medio a quel livello, questo ci dà 1,5 × 3,2 cm = 4.8 cm. Pertanto, con questa definizione, la prevalenza del TAA silenzioso nella popolazione generale sarebbe pari a < 0,22%. In alternativa, se usiamo una definizione di aneurisma come aorta ≥2 SD al di sopra del valore medio, i nostri dati indicherebbero che 4.0 cm costituisce un aneurisma. Con questa definizione, la prevalenza dell’aneurisma nella popolazione generale sarebbe del 2,82%.

Lo studio IRAD ha riguardato 591 pazienti. L’età media era di 60,8 anni. Il diametro medio alla dissezione era di 5,3 cm. Il cinquantanove percento delle dissezioni si è verificato nelle dimensioni <5,5 cm e il 40% si è verificato nelle dimensioni< 5,0 cm (tabella 3).

La figura 3 mostra la distribuzione delle dimensioni aortiche dal database delle aorte sezionate di Pape et al. . La tabella 3 mostra la frequenza di ciascuna dimensione nella rispettiva categoria e le percentuali successive di tale dimensione sulla coorte totale di dissezioni. Come si può vedere, un numero sostanziale di dissezioni aortiche si è verificato a piccole dimensioni. Tuttavia, questo grafico rappresenta tutti i pazienti che si presentano a molte istituzioni IRAD, senza informazioni sui pazienti a rischio in ogni categoria di dimensioni. I pazienti a rischio includerebbero ampie popolazioni in molti paesi nel bacino di utenza delle molte istituzioni partecipanti all’IRAD. Ai fini di questo studio, presumiamo che la distribuzione delle dimensioni aortiche nelle popolazioni a rischio nei bacini idrografici IRAD sia simile alla nostra distribuzione dallo studio MESA. Sia IRAD che MESA rappresentano grandi popolazioni multietniche e possono essere considerate come la distribuzione delle dimensioni aortiche negli “esseri umani”.

Le informazioni dell’attuale studio sulla distribuzione delle dimensioni aortiche sono combinate con le informazioni di Pape et al. per creare una stima ipotetica del rischio relativo di dissezione aortica a varie dimensioni aortiche, come mostrato nella tabella 4. La proporzione di dissezioni in ogni intervallo di dimensioni aortiche da IRAD è presentata nella riga 1. La proporzione della popolazione in ogni intervallo di grandezza aortica da MESA (che rappresenta la popolazione “umana”) è mostrata nella riga 2. Il rischio relativo è indicato nella riga 3. La riga 4 rappresenta il rischio relativo rispetto alle aortas di dimensioni ≤3,4 cm (numero in ogni casella nella riga 3 diviso per il numero nella prima casella nella riga 3). In sostanza, la linea 4 “normalizza” il rischio di dissezione rispetto alla gamma di dimensioni più piccole. Si noti che il rischio di dissezione aortica per aortas ≥4,5 cm è 6.305, 5 volte maggiore rispetto a aortas ≤3,4 cm.

Discussione

Il presente studio si aggiunge alla nostra conoscenza del ‘normale’ dimensioni dell’aorta esseri umani, sfruttando il MESA studio, che aveva accumulato accurata MRI informazioni sull’aorta dimensione in più 3.500 individui senza malattie cardiovascolari note. Questi dati si aggiungono al numero relativamente piccolo di studi in letteratura riguardanti le dimensioni dell’aorta toracica normale.

Dimensioni normali dell’aorta umana

Vediamo che l’aorta ascendente è piccola, con un diametro medio di soli 3,2 cm quando non è malata. I diametri aortici ascendenti massimi tra queste migliaia di individui erano solo 4,9 cm nelle donne e 5,0 negli uomini. Non c’era un solo paziente tra le migliaia a MESA con un’aorta superiore a 5 cm – una dimensione che non genera molto entusiasmo in un centro per la malattia aortica toracica. Sulla base di un’attuale stima della popolazione statunitense di 315.000.000 di persone, i nostri calcoli basati su MESA si traducono in circa 168.000 individui con aorta ≥4,8 cm e 88.000 individui con aorta di 5,0 cm.

Vediamo da questi dati che, come tanti fenomeni biologici, la dimensione aortica segue una distribuzione log-normale, con una coda più ampia sul lato destro della curva. Vale a dire, l’aorta può solo diventare così piccola (all’estremità sinistra della curva), ma l’aorta ha più “libertà” su una gamma di dimensioni all’estremità superiore della curva di dimensione aortica.

Occorrenza di dissezioni aortiche a piccole dimensioni – Il ‘paradosso della dimensione aortica’ in prospettiva

Pape et al. studio da IRAD, che ha dimostrato che la metà delle dissezioni aortiche si è verificato a meno del criterio di intervento comune di 5,5 cm per l’aorta ascendente, sollevato qualche preoccupazione tra la comunità aortica. Ma, mostrando eccellente giudizio, Pape et al. raccomandato nessun cambiamento nei criteri di intervento in base al loro studio.

Nel 2010, abbiamo espresso l’opinione che, essendo disponibili dati sulla popolazione, Pape et al. i risultati sarebbero mitigati dalla scoperta di enormi popolazioni a rischio nelle piccole gamme di dimensioni aortiche . Cioè, abbiamo ritenuto che il denominatore sarebbe probabilmente così grande negli intervalli di piccole dimensioni che il numero di dissezioni osservate rappresenterebbe solo un rischio percentuale molto piccolo. Questo era basato sull’anticipazione di una distribuzione normale o log-normale della dimensione aortica (fig. 1, 2).

Questo sospetto è pienamente confermato dalla presente indagine, che mostra molto potentemente l’impatto schiacciante della dimensione aortica sul rischio di dissezione aortica. Anche una dilatazione relativamente lieve dell’aorta ascendente a una dimensione di 4,0-4,4 cm conferisce un aumento di 89 volte del rischio di dissezione aortica. E, un allargamento dell’aorta ascendente a 4,5 cm o superiore conferisce un rischio aumentato di 348 volte di dissezione aortica. Questi studi basati sulla popolazione confermano che la dissezione aortica a piccole dimensioni aortiche è un fenomeno estremamente raro.

Tuttavia, va notato che con un diametro di 4,5 cm il rischio relativo di dissezione salta da 4,9 a 346; contemporaneamente, il rischio relativo rispetto a aortas ≤3,4 cm di diametro salta a oltre 6.000 volte più probabile. In precedenza abbiamo descritto “punti cardine” o dimensioni critiche del diametro aortico in cui il rischio di rottura o dissezione aumenta considerevolmente . L’analisi attuale trova anche un importante punto cardine nel rischio relativo (a 4,5 cm; fig. 4).

Difficoltà nell’Accertare l’Esatta Aortica Dimensione prima di Dissezione Aortica

Per la maggior parte dei pazienti dissezione acuta, l’unico aortica dimensione che abbiamo a disposizione è quella misurata sulla tac eseguita al momento della presentazione con dissezione. Generalmente non abbiamo alcuna scansione disponibile ottenuta appena prima del verificarsi della dissezione. In un modello animale per AAD, abbiamo notato un brusco (ma lieve) aumento del diametro aortico al momento della dissezione.

Interessante, Rylski et al. recentemente ha esaminato le dissezioni di tipo A in pazienti che avevano disponibile l’imaging della scansione TC fino a 2 anni prima della dissezione. In 27 pazienti con dissezioni spontanee, la dimensione media dell’aorta medio-ascendente 2 anni prima che fosse sezionata era di 4,3 cm; ma questo diametro è cambiato in media di 5,2 cm al momento della dissezione. (Naturalmente, non si può escludere la possibilità che l’aorta si ingrandisca durante i 2 anni precedenti alla dissezione, provocando così la dissezione alle dimensioni più grandi.) Questi risultati nel contesto del presente studio sono stimolanti in due aspetti. In primo luogo, il diametro di 4,5 cm nella popolazione generale è il diametro in cui troviamo nel presente studio che il rischio aumenta notevolmente – forse non al punto in cui si estirperebbe l’aorta profilatticamente, ma ragionevolmente un punto per il clinico per iniziare il monitoraggio intensivo e la modifica del fattore di rischio (pressione sanguigna). In secondo luogo, è evidente che la geometria dell’aorta cambia (ingrandisce) al momento della dissezione. Fino ad ora, la maggior parte degli studi sulla dissezione aortica riportano solo dimensioni al momento della dissezione. Tranne in rari casi con scansioni incidentali disponibili, di solito non è chiaro esattamente quale fosse la dimensione aortica appena prima che si verificasse la dissezione.

Limitazioni (e punti di forza)

Il nostro non è uno studio tipico. Attacchiamo una questione importante (il paradosso della dimensione aortica), che sopporta pesantemente i criteri per l’intervento chirurgico nell’aneurisma aortico ascendente, correlando le informazioni da due studi di letteratura: lo studio MESA e lo studio IRAD. Applichiamo un approccio statistico di buon senso a questi dati per raggiungere alcune osservazioni significative e conclusioni di importanza clinica.

Il nostro studio ha molteplici limitazioni intrinseche. La popolazione di MESA non è stata sottoposta a screening per malattie cardiovascolari. Tuttavia, il fatto che nessuna aorta abbia superato i 5 cm fornisce potenti prove post hoc che gli aneurismi gravi semplicemente non esistevano in questa popolazione “normale”. (È possibile che i pazienti con aorta allargata siano stati sottoposti a intervento chirurgico e siano stati esclusi da questa popolazione, ma questa possibilità sembra remota, data la relativa rarità della chirurgia aortica toracica nella popolazione generale.) Naturalmente, non sappiamo se la nostra popolazione MESA è simile a quella in IRAD. Tuttavia, poiché l’IRAD rappresenta molti paesi sviluppati e la MESA rappresenta una coorte diversificata di un paese sviluppato, è improbabile che siano presenti grandi differenze. Inoltre, le età medie di MESA (60,57 anni) e IRAD (60,8 anni) erano quasi identiche. È interessante notare che c’erano più maschi e più ipertensione nella coorte IRAD, coerente con il ruolo ben consolidato di questi due attributi come fattori di rischio nella malattia aortica.

Il metodo per combinare le informazioni di questi due studi può sembrare poco ortodosso; tuttavia, la nostra metodologia è essenzialmente aritmetica, esaminando le proporzioni di numeratori e denominatori. Due dei nostri coautori (J. A. R. e H. F.) sono esperti riconosciuti nell’analisi dei dati.

Questo studio ha anche notevoli punti di forza. Il numero di pazienti nel gruppo “normale” è piuttosto elevato. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a risonanza magnetica dell’aorta. La risonanza magnetica è uno strumento eccellente per misurare l’aorta. Questo tipo di analisi è probabilmente valido come può essere raggiunto senza screening su larga scala, poco pratico, costoso e potenzialmente pericoloso di enormi popolazioni geografiche sotto osservazione per la dissezione aortica.

Queste informazioni supportano i criteri di dimensione attuali per l’estirpazione chirurgica preventiva dell’aorta ascendente significativamente dilatata. Operare profilatticamente su aortas a 5,0-5,5 cm sembra molto ragionevole nel contesto dei presenti risultati. Il presente studio suggerisce anche che dovremmo migliorare la nostra vigilanza a una dimensione aortica di ≥4,5 cm.

Conclusione

La dissezione aortica è un evento imprevedibile e potenzialmente catastrofico. Fino ad ora, una prevenzione efficace sfugge ancora alla scienza medica, tranne che attraverso la sostituzione dell’aorta ingrandente. La dimensione di 5,0-5,5 cm per l’estirpazione chirurgica profilattica rimane valida. Sebbene le dissezioni possano verificarsi a dimensioni più piccole, il rischio relativo di dissezione rispetto all’enorme numero di pazienti con piccoli aneurismi è molto basso. Raccomandare un intervento chirurgico a dimensioni più piccole esporrebbe pericolosamente – e inutilmente – individui con il minimo rischio di dissezione al piccolo ma reale rischio di chirurgia a cuore aperto. La vigilanza deve essere aumentata dal punto in cui un’aorta raggiunge 4,5 cm, con imaging periodico e modificazione del fattore di rischio (controllo della pressione arteriosa). Siamo fiduciosi (e fiduciosi) che ulteriori ricerche su marcatori genetici, marcatori biochimici di sangue, misurazioni dello stress della parete e indici di forma miglioreranno il processo decisionale chirurgico in futuro – al di là dell’efficacia della sola dimensione come discriminatore.

Riconoscimento

Questo articolo è stato preparato utilizzando materiali di ricerca MESA ottenuti dal NHLBI Biologic Specimen and Data Repository Information Coordinating Center e non riflette necessariamente le opinioni o le opinioni degli investigatori MESA o della NHLBI.

Conflitto di interessi

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