Cimetidina: Una revisione dei recenti sviluppi e rapporti in medicina cutanea Noah Scheinfeld, MD Dermatology Online Journal 9(2): 4

Dipartimento di Dermatologia, St. Luke’s – Roosevelt Hospital Center, New York. [email protected]

Abstract

La cimetidina, approvata dalla FDA per l’inibizione della secrezione acida gastrica, è stata sostenuta per una serie di malattie dermatologiche. Gli usi cutanei e gli effetti immunologici della cimetidina sono stati studiati attivamente negli ultimi anni e questa recensione riassume la letteratura accumulata dal 1997.

Introduzione

Diverse recensioni hanno valutato l’uso della cimetidina in dermatologia nell’ultimo decennio. Da quando l’ultima recensione è stata pubblicata nel 2000, sono stati pubblicati oltre 500 articoli su cimetidina. Infatti, cimetidina è un farmaco più attivamente ricercato, e più di 1.000 articoli su di esso sono stati pubblicati negli ultimi 5 anni. Per consentire ai dermatologi di tenere il passo con gli sviluppi nell’uso di questo farmaco, questa recensione riassume la letteratura dal 1997 sui benefici cutanei e gli effetti collaterali della cimetidina e dei suoi effetti immunologici.

Usi approvati dalla cimetidina, effetti collaterali e interazioni farmacologiche

La cimetidina è approvata dalla FDA per la riduzione della secrezione di acido gastrico. Viene usato per alleviare i sintomi dell’ulcera peptica, della malattia da reflusso gastroesofageo erosivo e delle condizioni ipersecretorie tra cui la sindrome di Zollinger-Ellison e gli adenomi endocrini multipli. È disponibile al banco e su prescrizione medica. In dermatologia è più comunemente usato per trattare verruche, orticaria e mastocitosi.

La cimetidina viene generalmente assunta senza effetti negativi. I suoi effetti indesiderati comprendono capogiro e lieve sonnolenza (a dosi di 800-1600 mg/die), uno stato di confusione reversibile (specialmente negli anziani con preesistente malattia renale o epatica), disturbi gastrointestinali, ginecomastia (può verificarsi se il periodo di trattamento è superiore a 1 mese), aumento reversibile dose-correlato delle transaminasi sieriche e aumenti dose-correlati della creatinina plasmatica.

La cimetidina può produrre una significativa inibizione delle isoforme del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2D6 e 3A4 P450. Di queste isoforme, l’inibizione clinicamente significativa è più importante con CYP 3A4 e 1A2. Non influisce sul CYP 1A1 nei modelli rat. Le interazioni clinicamente rilevanti includono teofillina, aminofillina, metoprololo, nifedipina e chinidina. L’interazione che coinvolge i beta-bloccanti, metoprololo e propranololo, provoca una significativa bradicardia sinusale e ipotensione. Non interagisce con atenololo e nadololo. Può inibire il metabolismo dell’idrossizina e la conversione del dapsone nella sua idrossilammina tossica, effetti benefici nella terapia dermatologica. La cimetidina orale prolunga l’assorbimento della claritromicina. Cimetidina è stato esaminato per le sue proprietà antimalariche in presenza o assenza di clorochina o pirimetamina ed è stato trovato per essere sinergico con loro. Sembra che la cimetidina sia sicura in gravidanza.

Immunologia

La cimetidina ha effetti immunomodulatori che includono il blocco delle cellule T soppressore e facilitando l’immunità cellulo-mediata (CMI). La sovraregolazione indotta dall’istamina della produzione di IL-6 e IL-8, tuttavia, può essere completamente abrogata da una combinazione di pirilamina e cimetidina. Nei pazienti con rinite allergica, la cimetidina diminuisce il numero di CD4+ e aumenta il numero di linfociti CD8+. Cimetidina e famotidina riducono leggermente la produzione di O2 o H2O2 dei neutrofili in modo dose-dipendente, sebbene la ranitidina non riesca a farlo. La cimetidina inibisce la produzione di nitrato associata all’ossido nitrico in un modello di infiammazione dei tessuti molli del cavallo. Diminuisce la produzione di interleuchina 6 da parte dei cheratinociti umani. Può bloccare la proliferazione cellulare e la trascrizione del gene c-fox. Potrebbe anche avere un ruolo nella soppressione delle reazioni di ipersensibilità ritardata. Il ruolo esatto che questi effetti immunologici svolgono nel trattamento della malattia clinica deve ancora essere definito.

Verruche comuni negli adulti

Negli ultimi 5 anni, sono stati finalmente condotti studi in doppio cieco, controllati con placebo, sulla cimetidina nel trattamento delle verruche comuni. Questi studi hanno dimostrato che è inefficace; questa inefficacia è mostrata più chiaramente negli adulti. Alcuni sostengono ancora la considerazione del suo uso alla dose di 40 mg/kg/die, ma la maggior parte dei revisori non lo fa.

Il ruolo della cimetidina nei bambini è una domanda più aperta. In uno studio di 3 mesi in aperto su 47 pazienti con verruche virali multiple, non genitali, trattati con cimetidina orale, il 56% dei bambini è stato eliminato e il 44% degli adulti è stato eliminato. Tuttavia, in uno studio controllato con placebo, la sua efficacia non è stata statisticamente superiore a quella del placebo, sebbene sia stata suggerita una tendenza all’efficacia per i soggetti più giovani. Inoltre, uno studio prospettico, randomizzato e controllato su 40 pazienti (62% meno di 15 anni) ha dato risultati negativi. Così, nei casi in cui l’uso di farmaci topici non è possibile, cimetidina potrebbe ancora avere un ruolo nel trattamento delle verruche nei bambini. È interessante notare, tuttavia, un caso riportato di recente ha descritto un netto miglioramento in un ragazzo di 16 anni con epidermodisplasia dopo tre mesi di cimetidina orale a 40 mg/kg/die. Non si è verificata alcuna ricaduta in un periodo di follow-up di sei mesi.

Una strada promettente per l’uso di cimetidina per il trattamento delle verruche è in combinazione con altre terapie. Parsad et al. hanno riferito che un regime di combinazione di cimetidina e levamisolo è superiore alla cimetidina da sola nel trattamento delle verruche negli adulti e nei bambini. Il levamisolo è un immunomodulatore approvato dalla FDA per l’uso con 5-fluorouracile nel trattamento del cancro del colon. L’uso originale del levamisolo era come antielmintico.

Verruche genitali e papillomatosi

La cimetidina ha dimostrato di essere utile nel trattamento dei condilomi acuminati e della papillomatosi. Quattro bambini trattati con ampi condilomi acuminati delle aree genitale e perigenitale sono stati trattati con cimetidina 30-40 mg/kg; la rimozione dei loro condilomi è stata notata a 24 mesi dopo il trattamento. La cimetidina si è dimostrata efficace nel trattamento della papillomatosi respiratoria ricorrente e della papillomatosi congiuntivale recalcitrante e diffusa.

Molluscum contagiosum

Il Molluscum contagiosum, una malattia comune nei bambini, causata da un virus del vaiolo, è stato trattato con cimetidina. Alla dose di 30-40 mg / kg / die, è stato usato come trattamento per bambini e adulti. In due pazienti, uno con 60 lesioni e l’altro con 200 lesioni, la cimetidina a 40 mg/kg/die in quattro dosi divise per sei settimane ha eliminato tutte le lesioni. Tuttavia, altri studi lo trovano inefficace. Non vi è evidenza da studi in doppio cieco controllati con placebo che la cimetidina elimini il mollusco contagioso.

Orticaria e altre malattie mediate dai mastociti

La cimetidina sembra avere un ruolo nel trattamento dell’orticaria cronica idopatica e di alcuni altri tipi di orticaria se usata in combinazione con vari bloccanti H1. Per il dermatografismo sintomatico, la combinazione di un antistaminico e un antagonista H2, come clorfeniramina e cimetidina, sembra essere efficace. Cimetidina potrebbe anche aumentare il tempo di latenza di orticaria indotta da calore. Sembra che un regime di combinazione di bloccanti H1, bloccanti H2 e stabilizzatori dei mastociti dia un parziale sollievo ai pazienti con mastocitosi. L’avvelenamento da pesce scombroide è stato trattato con successo con cimetidina.

Melanoma

A causa della sua funzione di immunomodulatore, i ricercatori hanno utilizzato cimetidina nella ricerca sul melanoma. Nei cavalli, è stato usato per trattare il melanoma, anche se non è stato trovato alcun beneficio. Nei topi immunodeficienti con linee cellulari di melanoma trapiantate, la somministrazione di cimetidina combinata con tamoxifene sembra diminuire la crescita del melanoma. Va notato che il levamisolo, menzionato sopra, è stato ampiamente valutato come immunomodulatore per migliorare il melanoma senza effetti significativi.

Dermatosi eosinofile

Diverse dermatosi eosinofile hanno risposto alla cimeditina. Ha avuto successo quando usato per la fascite eosinofila (tuttavia, dopo un corso di 5 mesi è stato interrotto a causa di effetti collaterali). È stato usato per trattare la follicolite pustolosa eosinofila nei bambini. Gli effetti benefici potrebbero essere il risultato dell’interrelazione di istamina, mastociti ed eosinofili nell’allergia e nella malattia allergica.

Effetti cutanei: prurito e integrità cutanea

La cimetidina è stata utile nel trattamento del prurito dopo una lesione da ustione. In uno studio di controllo per l’effetto di farmaci topici, una combinazione cetirizina-cimetidina ha dimostrato un miglioramento drammatico a 1 e 6 ore e un miglioramento moderato a 12 ore dopo la somministrazione iniziale del farmaco rispetto a una combinazione difenidramina-placebo. La cimetidina orale ha accelerato il recupero della funzione barriera cutanea dopo l’interruzione in un ambiente asciutto, ma l’istamina e l’agonista del recettore H2 dell’istamina, dimaprit, hanno ritardato la riparazione della barriera.

Febbre periodica, stomatite aptosa, faringite, sindrome di adenite (PFAPA)

La cimetidina ha un ruolo prezioso nel trattamento della sindrome di PFAPA. In uno studio, è stata un’efficace terapia di prima linea per PFAPA a 20 mg / kg / die, curando 49 pazienti su 83. In alternativa, altre autorità affermano che i glucocorticoidi sono i più efficaci nel controllo dei sintomi. La tonsillectomia e il trattamento con cimetidina sono stati associati a remissione in un piccolo numero di pazienti. In un altro studio su 8 bambini, la cimetidina è risultata efficace senza effetti collaterali.

Porfiria acuta intermittente

La cimetidina è stata suggerita come trattamento per la porfiria acuta intermittente. Il suo ruolo sembra essere un trattamento di seconda linea per l’emina endovenosa, che è costoso ma sembra essere più efficace dell’aumento dell’assunzione di carboidrati. Alla dose di 800 mg/die, la cimetidina può anche avere un ruolo nella profilassi degli episodi acuti mantenendo una soppressione basale dell’attività ALA-sintasi.

Inibizione della tossicità del dapsone

Uno degli usi più importanti della cimetidina nella terapia dermatologica è quello di ridurre l’induzione del dapsone della metaemoglobinemia. La cimetidina riduce l’ossidazione epatica del dapsone all’idrossilammina, limitando così la formazione di metaemoglobinemia. Questa strategia consente il mantenimento di dosaggi giornalieri più elevati di dapsone, a volte anche superiori a 200 mg. In uno studio, la co-somministrazione di cimetidina e dapsone ha mantenuto i livelli di metaemoglobina al 30% al di sotto dei valori di controllo per quasi tre mesi. Otto pazienti con dermatite erpetiforme, malattia di IgA lineare o decalvani di follicolite, che erano in terapia a lungo termine con dapsone (50-100 mg al giorno), hanno aggiunto cimetidina, 1,6 g al giorno, per tre mesi. Il loro livello medio di metaemoglobina è sceso da un basale di 5,5 g/dl a 3,9 g/dl nella terza settimana. I valori sono rimasti bassi fino alla settimana 12, quando si è verificato un ritorno al basale. Non vi è stata alcuna alterazione del livello di emoglobina rispetto al basale (media 12.7 g / dl) durante la terapia con cimetidina. Tuttavia, c’è stato un calo significativo nel punteggio analogico visivo per il mal di testa. I pazienti hanno anche riportato una significativa diminuzione della letargia. Questi miglioramenti non sono stati associati ad alcun deterioramento nel controllo dei vari disturbi della pelle. Risultati simili sono stati ottenuti in uno studio precedente in pazienti con dermatite erpetiforme.

Nei ratti, la cimetidina ha dimostrato di essere più efficace della ranitidina o della famotidina nell’inibizione reversibile della via metabolica tossica che produce il metabolita idrossilammina di dapsone. Cimetidina inoltre non sembra inibire le vie di disintossicazione di dapsone o acetilazione citosolica a causa della sua maggiore affinità per il citocromo P-450.

Effetti collaterali cutanei

Nonostante il suo uso comune, la cimetidina ha pochi effetti collaterali cutanei. Può causare una reazione di ipersensibilità ritardata e un’eruzione di droga fissa. È stato segnalato per precipitare eritema multiforme e necrolisi epidermica tossica. È stata riportata una reazione crociata con famotidina per indurre eritema multiforme nei casi in cui si sia già verificato eritema multiforme correlato alla cimetidina.

Conclusioni

La cimetidina deve ancora essere dimostrata una monoterapia efficace per le malattie dermatologiche. Sembra che cimetidina è probabilmente più efficace se usato in combinazione con altri farmaci. Nello stesso modo in cui il levamisolo alla fine è stato dimostrato di essere un farmaco secondario efficace insieme al 5-fluorouracile nel trattamento del cancro del colon, la cimetidina sarà probabilmente dimostrata utile al di fuori del suo uso come antiacido. Gli usi promettenti includono il trattamento dell’orticaria in combinazione con altri antistaminici e il trattamento delle verruche in combinazione con il levamisolo. Inoltre, l’effetto inibitorio della cimetidina sul metabolismo di dapsone, clorochina e pirimetamina può aiutare la terapia dermatologica mantenendo i livelli di farmaco e diminuendo la tossicità. Gli effetti immunomodulanti multipli della cimetidina sono significativi ma poco conosciuti. Man mano che i suoi effetti immunologici vengono chiariti, emergeranno nuovi usi.

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