Introduzione

Sebbene i 2 trials dell’Istituto nazionale di disturbi neurologici e ictus (NINDS) 1 e gli studi successivi dall’Europa (ECASS-3, IST-3)2,3 abbiano stabilito trombolisi endovenosa (IV) con attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante (rtPA) entro 4.5 ore di insorgenza dei sintomi come trattamento efficace per l’ictus ischemico acuto, la capacità di IV rtPA di provocare prevedibilmente un risultato eccellente è ancora limitata; nella maggior parte dei casi, il trattamento IV rtPA non è sufficiente per produrre una ricanalizzazione completa.4,5

Il trattamento intraarterioso (endovascolare) (IAT) è superiore alla rtPA IV nelle arterie di apertura, in particolare se accoppiato con trombectomia meccanica, con tassi di ricanalizzazione fino all ‘ 87%.6,7 Vi è una crescente evidenza che la IAT ha un ruolo terapeutico nelle occlusioni arteriose di grandi dimensioni.8,9 Inoltre, un tempo più rapido alla riperfusione angiografica è un predittore di un buon esito clinico con IAT.10 Pertanto, vi è la necessità di una strategia rapida e accurata per identificare i non rispondenti IV rtPA con occlusione di grandi arterie per selezionare quei pazienti che trarrebbero beneficio da IAT.

La rimozione meccanica dell’embolo nell’ischemia cerebrale (MERCI), Multi MERCI e Solitaire con l’intenzione di trombectomia (SWIFT) sono solo alcuni degli studi che hanno utilizzato il concetto di fallimento IV rtPA come criteri di inclusione per iscrivere i soggetti nei loro studi. Ma qual è esattamente la definizione di mancata risposta o fallimento di IV tPA? Ad oggi, non esiste una designazione chiara e coerente per questo sottogruppo nella letteratura sugli ictus. In che modo le caratteristiche del coagulo influenzano la risposta all’rtPA IV? C’è una finestra temporale che dovrebbe definire il fallimento IV rtPA? Le modalità di imaging per valutare la ricanalizzazione della nave dovrebbero essere utilizzate per definire il fallimento della rtPA IV? I cambiamenti clinici precoci dovrebbero essere criteri per differenziare i responder IV rtPA dai non responder? L’identificazione accurata e rapida dei non rispondenti IV rtPa può comportare strategie migliorate per indirizzare e personalizzare la terapia a quei pazienti che determiniamo è improbabile che si ricanalizzino da solo IV rtPA e può portare a migliori risultati clinici e in un uso più razionale delle risorse endovascolari.

La posizione del coagulo

può essere un criterio per aiutare a identificare coloro che probabilmente non rispondono all’rtPA IV. È stato indicato che l’efficacia di IV rtPA altamente dipende dalla posizione del coagulo (tasso di ricanalizzazione di 66% per l’arteria cerebrale media distale, 35% per l’arteria cerebrale media prossimale e 9% per le occlusioni carotidee interne distali).4,5 I meccanismi alla base di questa differenza osservata rimangono ancora da chiarire, ma è probabilmente correlata al carico di coaguli. Inoltre, la composizione fisica del coagulo può anche essere utile per identificare i non rispondenti IV rtPA. Liebeskind et al11 hanno dimostrato che i trombi ricchi di eritrociti sono associati ad un aumento della densità della tomografia computerizzata (CT). Kimura et al12 hanno dimostrato che è improbabile che questi coaguli ricchi di eritrociti si ricanalizzino con tPA per via endovenosa. Al contrario, il coagulo ricco di fibrina può rispondere meglio alla rtPA IV.12,13 Allo stesso modo, altri hanno dimostrato che nei pazienti con il segno del vaso iperdenso,IAT sembra avere più successo di IV rtPA, 14 e che il segno del vaso iperdenso su CT può prevedere una risposta favorevole alla trombectomia meccanica.15

Tempo

Per quanto riguarda l’uso di un cutoff di tempo per definire IV RTPA non risponde, transcranial Doppler (TCD) valutazioni hanno dimostrato che la ricanalizzazione inizia 30 minuti dopo trombolisi sistemica e di solito è completata da 1 ora nella maggior parte dei casi.16-20 Inoltre, la persistenza dell’occlusione arteriosa prossimale senza segni di ricanalizzazione precoce su TCD dopo somministrazione di rtPA è un segno prognostico scadente.Sono stati riportati 18,21,22 Tassi di mortalità del 39% per pazienti con coaguli di grandi arterie che non mostravano una ricanalizzazione precoce entro 2 ore dal bolo IV di rtPA.21 Alla luce di questi dati, si potrebbe argomentare l’uso di una finestra temporale di 1 ora per la ricanalizzazione per definire i pazienti come non rispondenti IV rtPA.

Imaging

L’imaging vascolare mediante TCD, angiografia TC (CTA), angiografia a risonanza magnetica o angiografia a catetere potrebbe essere il mezzo migliore per identificare i non rispondenti IV rtPA. Alcuni studi hanno già differenziato i responder IV tPA dai non rispondenti utilizzando l’angiografia con catetere.23-25 Il vantaggio dell’angiografia con catetere è la capacità di intervenire direttamente su un’occlusione persistente se identificata. Tuttavia, basandosi su angiografia catetere come mezzo per determinare la risposta IV rtPA significherebbe che tutti i pazienti ammissibili per IV rtPA dovrebbero essere portati al laboratorio cath personale da un neurointerventionalist in ogni momento, chiaramente un approccio poco pratico, rischioso e costoso. Ci sono chiari vantaggi del TCD piuttosto che dell’angiografia del catetere per rilevare l’occlusione persistente a causa del suo basso prezzo, del monitoraggio continuo, della convenienza per il paziente e della natura non invasiva rapida. Un problema importante con TCD è che richiede un operatore addestrato per eseguire lo studio 24/7 che è una merce che potrebbe non essere disponibile nella maggior parte dei centri ictus. La CTA e l’angiografia a risonanza magnetica possono fornire informazioni simili a TCD e una valutazione più dettagliata dell’intera vascolarizzazione cerebrale, compresi i vasi più distali, le vene e la parete arteriosa, e sono più ampiamente disponibili nell’impostazione del pronto soccorso rispetto a TCD. Tuttavia, come TCD, queste modalità non consentono l’intervento diretto.

Il CTA sembra essere il metodo attuale più disponibile e pratico per rilevare l’occlusione persistente. Tuttavia, i medici devono essere consapevoli non solo dell’esposizione alle radiazioni iniziale dell’esame multimodale, che normalmente porta a una dose di radiazioni da 5 a 10 mSv,26, ma anche del fatto che una seconda scansione sarebbe probabilmente necessaria per valutare la ricanalizzazione. Per riferimento, la dose media di radiazione di fondo all’anno è di circa 3 mSv. Inoltre, ripetere CTA richiederebbe 2 carichi di contrasto. CTA con o senza perfusione CT può aumentare il livello di creatinina sierica27-30 e un aumento della creatinina è associato ad un aumento della mortalità nei pazienti con ictus.31,32 Sebbene l’angiografia a risonanza magnetica eviti l’esposizione alle radiazioni e la necessità di contrasto iodato, può essere imprecisa per il rilevamento di occlusione o stenosi del vaso e non consente una valutazione diretta del trombo murale e della parete del vaso. Inoltre, fattori correlati al paziente, come la presenza di un pacemaker, agitazione o instabilità emodinamica, possono rendere irrealizzabile la risonanza magnetica nei pazienti che presentano ictus acuto in un contesto di emergenza acuta.

Decorso clinico

Quali sono le caratteristiche cliniche dei non rispondenti al tPA? Un fattore che potrebbe svolgere un ruolo nel determinare i non rispondenti IV rtPA è l’iperglicemia. L’iperglicemia è stata costantemente correlata con tassi ridotti di ricanalizzazione indotta da rtPA nei pazienti con ictus.33 Potrebbero essere utili anche altri fattori che prevedono un esito negativo dopo l’rtPA IV. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) > 10 è stato associato con occlusioni arteriose suscettibili di IAT.24 Tuttavia, i pazienti con NIHSS molto alto e l’età avanzata hanno bassi tassi di buon esito. Questi fattori sono stati combinati nel punteggio IAT di Houston convalidato da Hallevi et al, 34 che sottolinea l’effetto negativo dell’aumento dell’età, del punteggio NIHSS elevato e del glucosio sierico al basale. Un punteggio di 2 o 3 su questa semplice scala a 3 punti predice una prognosi infausta dopo IAT, nonostante la ricanalizzazione dell’arteria a monte. Lo stesso tipo di relazione che utilizza una combinazione di variabili cliniche e radiografiche potrebbe essere un modo più accurato per prevedere una scarsa risposta alla rtPA IV.

Un miglioramento della NIHSS del 20% a 2 ore ha dimostrato di essere il miglior predittore di ricanalizzazione dopo trombolisi. I ricercatori hanno sostenuto che il miglioramento neurologico del 20% a 2 ore è il miglior predittore della ricanalizzazione dopo la trombolisi e può servire come marker surrogato della ricanalizzazione se la valutazione dell’imaging dello stato del vaso non è disponibile.35 Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che dopo una ricanalizzazione arteriosa di successo con terapia IV rtPA, la mancanza di un miglioramento clinico precoce è relativamente comune (37%). Inoltre, almeno un terzo dei pazienti senza miglioramento precoce dopo rtPA IV ha ancora ottenuto buoni risultati a 3 mesi.36 Questa osservazione scoraggia l’uso di un miglioramento clinico precoce, o la sua mancanza, come unico metodo per identificare i non rispondenti alla trombolisi sistemica.

Conclusioni

La definizione di non rispondenti IV rtPA deve ancora essere chiarita. Sosteniamo che un approccio multifattoriale potrebbe essere la migliore opzione per identificare questo sottogruppo di pazienti. Fattori che dovrebbero essere usati per identificare IV rtPA errori includono (1) coagulo di posizione, peso e caratteristiche di CT, particolarmente denso dell’arteria cerebrale segno, (2) la mancanza di ricanalizzazione su TCD, CTA, o angiografia a risonanza magnetica da 1 ora dopo il IV rtPA bolo, (3) la mancanza di miglioramento clinico entro il 20% o NIHSS>10 1 ora dopo il IV rtPA bolo, e (4) una combinazione di glicemia alta, alta NIHSS, l’età avanzata e l’inizio CT modifiche, il che significa scarso risultato indipendentemente dal trattamento. Queste variabili devono essere esplorate prospetticamente nei pazienti trattati con rtPA IV per determinare il mezzo più rapido e accurato per identificare i fallimenti di rtPA IV.

Note a piè di pagina