Variabilità farmacocinetica interpaziente

Nel descrivere la farmacocinetica di un farmaco, è importante considerare l’entità della variabilità interpaziente, spesso rappresentata come il coefficiente di variazione (rapporto tra deviazione standard e media). I pazienti oncologici possono avere una significativa disfunzione epatica o renale, così come altre anomalie che portano ad alterazioni dei parametri farmacocinetici (Tabella 46-3). Identificare le differenze genetiche nel metabolismo dei farmaci può essere particolarmente utile per comprendere la variabilità farmacocinetica.Tale variazione farmacogenetica si è dimostrata importante per spiegare la variabilità osservata dopo la somministrazione di 6-mercaptopurina, 125,126 5-FU, amonafide, 127-129 e irinotecan.130-133

Tabella 46-3

Potenziali fonti di variabilità farmacocinetica interpaziente nei pazienti oncologici.

Gli studi sulla variabilità farmacocinetica interpaziente sono potenzialmente di grande importanza per ottimizzare la terapia antineoplastica. La variabilità nell’assorbimento gastrointestinale non è generalmente considerata nell’uso di agenti antineoplastici somministrati per via orale anche se farmaci come ciclofosfamide, clorambucile, melfalan ed etoposide sono comunemente somministrati per via orale per una varietà di neoplasie.2 La percentuale di un farmaco assorbito è indicata come la sua biodisponibilità, cioè il rapporto tra l’AUC plasmatica dopo somministrazione orale e l’AUC plasmatica dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La biodisponibilità può essere influenzata dal metabolismo del farmaco nel tratto gastrointestinale o nel fegato e dall’assorbimento. L’isomero (6S) della leucovorina, ad esempio, ha una biodisponibilità limitata dovuta principalmente alla sua rapida conversione in 5-metiltetraidrofolato prima di raggiungere la circolazione sistemica.Al contrario, la biodisponibilità di (6R) leucovorina è limitata principalmente dall’assorbimento. La biodisponibilità è spesso altamente variabile e imprevedibile, 25, 135-138 e può essere accentuata dalla somministrazione concomitante di altri agenti chemioterapici, in particolare quelli che producono tossicità per la mucosa gastrointestinale.120

La variabilità nella distribuzione del farmaco può essere attribuita a cambiamenti nelle dimensioni corporee o al rapporto tra grasso e massa totale.139 In quest’ultimo caso, ci può essere alterata distribuzione di farmaci lipofili, che comprende la maggior parte dei farmaci antitumorali prodotto naturale e loro analoghi. L’esempio meglio descritto di distribuzione anormale del farmaco è la clearance ritardata del metotrexato dovuta all’accumulo e al lento rilascio del farmaco da ascite o versamenti pleurici.L ‘ emivita terminale di eliminazione di doxorubicina, ciclofosfamide e ifosfamide è prolungata nei pazienti obesi.141.142 Nel caso di doxorubicina e ciclofosfamide ciò sembra essere dovuto ad una riduzione della clearance, mentre nel caso di ifosfamide è correlato ad un aumento del volume di distribuzione del farmaco.

Molti pazienti affetti da tumore in stadio avanzato presentano anomalie nei test di funzionalità epatica o lesioni di massa note all’interno del fegato, spesso associate a malnutrizione significativa. Dato che molti agenti antineoplastici sono metabolizzati o escreti dal fegato, riconoscere l’eliminazione alterata dal fegato diventa importante nell’ottimizzazione del dosaggio della chemioterapia. Sfortunatamente, l’eliminazione epatica alterata o il metabolismo dei farmaci non sono facilmente prevedibili. Chiaramente, i pazienti con iperbilirubinemia severa dovuto la sostituzione o l’ostruzione parenchimali sono probabili avere eliminazione alterata.Tuttavia, non è spesso riconosciuto che molti pazienti con livelli di bilirubina sierica normali possano avere una bassa clearance del farmaco con conseguente AUC elevata e tossicità corrispondente. Una diminuzione dell’albumina sierica (in pazienti con concentrazioni sieriche normali di bilirubina) è stata associata ad una diminuzione dell’eliminazione epatica dell’antipirina, un farmaco marker comunemente usato, e della vinblastina e del trimetrexato.144-147 Pertanto, i pazienti con albumina sierica inferiore a 2.5 g / dL possono essere ad aumentato rischio di tossicità e sono potenziali candidati per la riduzione della dose di agenti che richiedono metabolismo epatico o escrezione. Allo stato attuale, ci sono poche linee guida aziendali utili per un dosaggio accurato di antineoplastici nell’ambito di evidenti malattie epatiche.148-150

Al contrario, le alterazioni della funzionalità renale sono generalmente correlate con la clearance renale dei farmaci, poiché la clearance renale tende a correlarsi con la clearance della creatinina. Ciò è stato ben stabilito per il carboplatino, per il quale esiste una relazione stabile tra funzionalità renale e clearance del carboplatino. Questa relazione può essere utilizzata in modo prospettico per modificare la dose di carboplatino ed evitare un’eccessiva tossicità.151-153 Inoltre, uno studio recente ha suggerito che la riduzione della dose di topotecan è richiesta in pazienti con disfunzione renale moderata.

Le anomalie del legame con le proteine sono comuni, ma raramente hanno un impatto sull’esito clinico. Molti farmaci antitumorali, come gli alcaloidi della Vinca e l’etoposide, sono altamente legati alle proteine.143.155.156 Cambiamenti nel legame proteico possono influenzare la clearance del farmaco.157 Soprattutto, nell’interpretazione delle concentrazioni plasmatiche totali misurate del farmaco deve essere considerato un legame anormale alle proteine, poiché una diminuzione del legame proteico si tradurrà in un aumento relativo del farmaco libero farmacologicamente attivo.143,158