Gli psichiatri sanno che i farmaci psicotropi comuni possono inibire il sistema enzimatico del citocromo P450 del fegato, aumentando sia i livelli plasmatici che Meno noto, forse, è che il processo opposto-induzione degli enzimi epatici – può accelerare il meolismo epatico dei farmaci co-somministrati, con conseguente livelli plasmatici anormalmente bassi.

Agenti che inducono enzimi epatici possono comparire nel regime di un paziente con prescrizione medica o autosomministrazione (ad esempio, fumo di sigaretta, uso di erba di San Giovanni, ecc.) (Tabella 1). La maggior parte degli psicotropi viene metabolizzata dal fegato e la somministrazione concomitante con un induttore enzimatico epatico può causare conseguenze farmacocinetiche, tra cui livelli plasmatici ridotti del composto genitore e livelli plasmatici elevati dei suoi metaboliti. Queste variazioni dei livelli plasmatici possono determinare:

• una ridotta efficacia (ad es. se la droga del genitore è il solo responsabile per il beneficio clinico)
• maggiore efficacia (ad esempio, con il profarmaco codeina, dove l’effetto analgesico può essere amplificato da accelerare il metabolismo in suo attivo del farmaco, morfina)
• o nessun cambiamento effetto clinico (ad esempio, se il metabolita del padre droga è attivo e il relativo aumento dei livelli plasmatici sufficientemente compensa la diminuzione dei livelli plasmatici di il composto principale).

Questo articolo offre una panoramica degli induttori comuni e dei farmaci che influenzano, oltre a cinque principi che possono aiutarti ad anticipare e gestire potenziali interazioni farmaco-farmaco.

Table 1

COMMON AGENTS ASSOCIATED WITH HEPATIC ENZYME INDUCTION

Carbamazepine

Carbamazepine is the best-known and most-thoroughly documented agent that can induce hepatic enzymes and lower plasma levels of co-administered drugs, both psychiatric and nonpsychiatric. Questo anticonvulsivante mostra anche prove di autoinduzione, la proprietà insolita di indurre il proprio metabolismo epatico accelerato.1

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A, la famiglia più abbondante di enzimi del citocromo P450.2 Con la terapia iniziale con carbamazepina, l’induzione degli enzimi epatici inizia entro 3-5 giorni e si completa entro 21-28 giorni.3 Poiché qualsiasi farmaco co-somministrato richiede una concentrazione plasmatica minima (spesso sconosciuta) per l’efficacia—e talvolta richiede un livello di “finestra terapeutica” 4— un agente induttore come la carbamazepina può compromettere l’efficacia dell’altro farmaco.

Effetto sui neurolettici. I farmaci e le classi di psicotropi i cui livelli e / o efficacia possono essere ridotti in presenza di agenti che inducono enzimi sono elencati nella tabella 2. Ad esempio, quando carbamazepina e aloperidolo sono co-somministrati, i livelli plasmatici di aloperidolo possono essere ridotti del 60%.5 La letteratura mostra anche una riduzione del 50% dei livelli di flufenazina6 e livelli sostanzialmente ridotti di acido valproico,7 clozapina,8 e perfenazina9 quando co-somministrato con carbamazepina. I dati su come questi cambiamenti alterano gli effetti clinici dei farmaci sono misti: alcuni pazienti sono migliorati e alcuni sono peggiorati.

Non è chiaro se la presenza di carbamazepina possa abbassare i livelli di farmaco in o al di sotto di una “finestra terapeutica” plasmatica neurolettica, o se qualche miglioramento osservato del paziente possa verificarsi come effetto di aumento indipendente della carbamazepina. Chiaramente, tuttavia, la presenza o l’aggiunta dell’agente induttore—carbamazepina—riduce sostanzialmente i livelli plasmatici di neurolettici.

Effetto sugli antidepressivi. La carbamazepina ha simili effetti di riduzione dei livelli plasmatici sugli antidepressivi:

• i livelli di amitriptilina e nortriptilina si sono dimostrati ridotti del 40% 10
• i livelli di picco di bupropione sono diminuiti dell ‘ 87% 11
• i livelli di clomipramina,12 imipramina,13 e doxepina mostrano riduzioni marcate.10

Non sono stati riportati dati relativi ai livelli di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) quando co-somministrati con carbamazepina. Forse questo perché i livelli plasmatici di antidepressivi serotoninergici non sono generalmente misurati nella pratica clinica, poiché gli SSRI non sono associati ai rischi e alle tossicità che possono verificarsi con alti livelli plasmatici di antidepressivi triciclici.4 Il medico, tuttavia, può estrapolare dall’effetto di riduzione del plasma della carbamazepina altri agenti e applicare la stessa cautela quando si somministrano antidepressivi serotoninergici.

Tabella 2

PSYCHOTROPICS INTERESSATI* DA INDUTTORI degli ENZIMI EPATICI

Antidepressivi (triciclici e potenzialmente Ssri)

Antipsicotici (neurolettici e atypicals)

Benzodiazepine

Bupropion

Valproato

* Presentano ridotti livelli plasmatici e/o con problemi di efficacia quando co-somministrato

l’Effetto di altri farmaci. L’induzione dell’enzima epatico della carbamazepina può anche abbassare i livelli di alprazolam di oltre il 50%, 14 rischiando il ritiro sedativo-ipnotico nel paziente dipendente. I livelli di valproato sono stati ridotti di oltre il 60% quando co-somministrati con carbamazepina. La carbamazepina può anche ridurre i livelli e l’efficacia dei comuni farmaci non psichiatrici, tra cui warfarin e contraccettivi orali.15

Altri anticonvulsivanti

Per ragioni poco chiare, gli anticonvulsivanti sono spesso induttori enzimatici epatici. Fenobarbitolo, primidone e fenitoina sono stati associati a livelli plasmatici ridotti di numerosi farmaci.Per esempio, è stato riportato che la fenitoina aumenta la clearance della quetiapina antipsicotica atipica. In one report, phenytoin cessation resulted in a 24-fold increase in plasma quetiapine levels. Similarly, carbamazepine cessation increased quetiapine plasma levels 14-fold.17

Oxcarbazepine. Oxcarbazepine is a newer anticonvulsant—a keto-analogue of carbamazepine—that offers improved safety in overdose, no cardiotoxic effect, and no known risk of agranulocytosis. Like older anticonvulsants, oxcarbazepine is being used to treat mood disorders.