Abstract

Dal 1960, gli Stati Uniti ha adottato nomi programma è stato l’assegnazione di nomi generici (non proprietari) a tutti i principi attivi di droga venduti negli Stati Uniti. I nomi farmaceutici sono assegnati secondo uno schema in cui sillabe specifiche nel nome del farmaco (chiamato steli) trasmettono informazioni sulla struttura chimica, l’azione o l’indicazione del farmaco. Il nome include anche un prefisso distinto da altri nomi di farmaci e che è eufonico, memorabile e accettabile per l’azienda farmaceutica sponsor. I nomi dei farmaci sono il prodotto di negoziati complessi e multipartitici in cui i bisogni e i desideri delle varie parti interessate (pazienti, aziende farmaceutiche, medici, farmacisti, altri operatori sanitari e regolatori statunitensi e internazionali) devono essere bilanciati.

Panoramica della denominazione generica

L’assegnazione di nomi generici ai prodotti farmaceutici in fase di sviluppo è un prerequisito importante per la commercializzazione di un farmaco. Il programma USAN (United States Adopted Names), che assegna nomi generici (non proprietari) a tutti gli ingredienti attivi del farmaco negli Stati Uniti, è il risultato di una partnership di lunga data tra l’American Medical Association (AMA), la United States Pharmacopeial Convention (USP) e l’American Pharmacists Association (APhA). Queste organizzazioni 3 sono i partner sponsor e ricevono il supporto della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.

Negli Stati Uniti, la FDA riconosce l’USAN come nome legale per il principio attivo del farmaco, e l’USAN appare nei titoli delle monografie pubblicate dall’USP che definiscono gli standard, le proprietà e le caratteristiche dei farmaci commercializzati. Con poche eccezioni (ad esempio, vaccini profilattici e miscele non nominati dal Consiglio USAN), un farmaco non può essere commercializzato negli Stati Uniti senza un USAN. Di conseguenza, l’assegnazione USAN è un passo necessario nello sviluppo di farmaci prima che un farmaco possa essere portato sul mercato statunitense, e l’assegnazione di un USAN è necessaria per un nuovo farmaco prima che i pazienti possano accedervi.

Al di fuori degli Stati Uniti, l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) pubblica nomi internazionali non proprietari raccomandati (INN) per gli ingredienti attivi della droga, ma la INN non è un sostituto per un USAN. I programmi USAN e INN lavorano insieme per garantire che i nomi generici siano gli stessi all’interno e all’esterno degli Stati Uniti. Di conseguenza, i nomi generici all’interno e all’esterno degli Stati Uniti differiscono solo raramente, e queste differenze possono potenzialmente essere molto importanti. Un esempio di un farmaco con 2 nomi è la sostanza nota come paracetamolo all’interno degli Stati Uniti e come paracetamolo a livello internazionale,1,2 anche se questi 2 nomi precedono l’inizio del programma USAN.

Le aziende di solito iniziano il processo di ottenimento di un nome non proprietario presentando una presentazione con il programma USAN o l’OMS quando un farmaco è in fase I o fase II studi clinici. La maggior parte preferisce completare le assegnazioni di nomi generici nel momento in cui sono pronti a pubblicare documenti sul farmaco in modo che possano utilizzare il nome invece di un codice del produttore nelle pubblicazioni. L’USAN deve essere assegnato prima di condurre negoziati di etichettatura premarketing con la FDA.

Il Consiglio USAN si impegna per la sicurezza dei pazienti, facilitando la comunicazione tra operatori sanitari e pazienti e l’accesso ai farmaci da prescrizione. Il Consiglio USAN è, quindi, consapevole dell’importanza di coniare nomi che non saranno confusi con altri nomi di farmaci, compromettere la sicurezza del paziente o indurre in errore gli operatori sanitari e i pazienti sull’azione o l’uso di una nuova sostanza farmaceutica. Il Consiglio dell’USAN è anche consapevole delle preoccupazioni che gli alti costi dei farmaci possano limitare l’accesso dei pazienti a loro e, di conseguenza, deve valutare questa possibilità rispetto alla possibilità che le aziende farmaceutiche possano scegliere di non sviluppare farmaci che ritengono non essere redditizi quando prendono le loro decisioni sulla nomenclatura. Poiché il nome USAN include informazioni sulla struttura, l’azione o l’uso pianificato di un farmaco, il nome può potenzialmente influenzare il modo in cui un farmaco viene percepito da medici, farmacisti, gestori di benefici farmaceutici o comunità di investimento. Queste percezioni possono influenzare i prezzi dei farmaci e quali aziende farmaceutiche scelgono di avanzare negli studi clinici.

Storia del programma USAN

Il programma USAN è nato con il Consiglio di farmacia e chimica dell’AMA, che è stato creato nel 1905 per valutare i farmaci e cercare di eliminare la ciarlataneria nei farmaci.3 Nel 1938, il Food, Drug, and Cosmetic Act istituì l’autorità federale di regolamentazione sulle droghe,inclusa la richiesta di prove di sicurezza, 4 ma il Consiglio di farmacia e chimica dell’AMA (rinominato Council on Drugs nel 19575) continuò a valutare i farmaci, e l’AMA aveva strutture di laboratorio per questo scopo. Dal 1907 al 1964, l’AMA pubblicò un volume annuale chiamato New and Nonofficial Remedies (NNR), rinominato New and Nonofficial Drugs (NND) nel 1958.3,5 L’AMA pubblicò anche Epitome of the United States Pharmacopeia and National Formulary annualmente tra il 1907 e il 1955.3 Entrambe le pubblicazioni AMA elencavano i farmaci per nome insieme a informazioni sulle loro proprietà, uso o efficacia. Nel 1962, il Food, Drug, and Cosmetic Act fu modificato per dare alla FDA l’autorità di approvare—o non approvare—un farmaco basato su prove di efficacia e sicurezza sulla scia della tragedia della talidomide.6 Dopo l’approvazione di questa legge, l’AMA ha continuato a pubblicare informazioni sulle droghe.

Fino al 1963, il Consiglio sulle droghe dell’AMA non adottò la posizione che i farmaci dovessero essere etichettati in modo che i pazienti sapessero cosa stavano prendendo, e quando adottò questa posizione, espresse la convinzione che i pazienti a volte non dovessero essere informati di ciò che era nei loro farmaci.7 Sono state descritte diverse circostanze in cui era meglio per i pazienti non conoscere l’identità delle loro medicine: quando i pazienti assumevano oppioidi o barbituati, quando potevano provare a ” indovinare il medico “e prendere decisioni da soli, o se i pazienti consideravano i farmaci come” pozioni magiche.”Il Consiglio ha favorito l’etichettatura come pratica generale, ma ha raccomandato che le pastiglie di prescrizione includano scatole per “sì” o “no” per indicare se il farmaco deve essere etichettato, con l’etichettatura predefinita.

Nel frattempo, i futuri partner di AMA in USAN stavano conducendo le proprie attività di nomenclatura. L’American Pharmaceutical Association, in seguito rinominato APhA, ha iniziato a pubblicare il Formulario nazionale nel 1888.8 L’USP, che ha incorporato nel 1900, è stato incaricato di pubblicare standard di riferimento per la forza, la qualità e la purezza nel Pure Food and Drug Act del 1906.9,10 L’USP ha pubblicato compendia di monografie che descrivono questi standard, con il nome

Il 22 luglio 1960, l’AMA, l’USP e i rappresentanti dell’industria si incontrarono alla Conferenza USP sui nomi non proprietari per i farmaci per discutere non solo i nomi non proprietari per i farmaci, ma anche per rivedere una proposta di trasferire la nomenclatura a una singola entità. Sono state sollevate preoccupazioni sul fatto che il sistema esistente non richiedesse la selezione di un nome non proprietario per ciascun farmaco, che non esistesse un elenco centrale di nomi e che non vi fosse alcun obbligo legale che tutte le imprese usino lo stesso nome per una sostanza.

In una proposta all’AMA datata 7 novembre 1960, l’USP chiamò il programma che in seguito divenne USAN un “programma cooperativo per la selezione di nomi non proprietari di farmaci.”La bozza della proposta ha dichiarato:” L’American Medical Association manterrà ed espanderà, se necessario, le sue attuali strutture per ricevere proposte di nomi non proprietari da tutte le fonti, elaborerà queste proposte e avvierà e condurrà tali negoziati rapidamente come può essere opportuno stabilirsi su un nome provvisorio per tutte le nuove entità di droga.”L’USP si impegnò ad adottare i nomi selezionati come titoli monografici USP e a pubblicare elenchi dei nomi.

I fondatori hanno cercato di raggiungere la cooperazione industriale e hanno preferito non coinvolgere il governo federale nella nomenclatura. Un memorandum del 15 luglio inviato da Lloyd Miller dell’USP ai partecipanti poco prima della conferenza USP sui nomi non proprietari per i farmaci ha dichiarato: “L’industria sembra non avere alcuna preferenza speciale su quale agenzia agisce come una stanza di compensazione. C’è il desiderio, tuttavia, di mantenere il programma di selezione del nome separato dall’elaborazione delle nuove applicazioni della FDA. La FDA non è stata finora disposta a preoccuparsi molto dei nomi non proprietari.”

A seguito di queste discussioni, il programma di nomenclatura AMA-USP è stato istituito nel giugno 1961.

Nel 1963, l’APhA si unì all’AMA e all’USP per sponsorizzare gli sforzi di nomenclatura del comitato. I partner hanno convenuto che il consiglio includerà 3 rappresentanti di ciascuna delle organizzazioni sponsor e un membro in generale. Il comitato fu rinominato USAN Council e i nomi selezionati dovevano essere conosciuti come USAN. L’USP ha accettato di adottare USAN come titoli monografici USP, e l’APhA, attraverso il suo Comitato sul Formulario nazionale, ha accettato di adottare USAN come titoli formulari nazionali. Nel 1967, l’accordo fu ulteriormente modificato e un rappresentante della FDA fu aggiunto al consiglio. È stato convenuto che il personale AMA manterrà tutti i contatti in relazione al processo di selezione e negoziazione dei nomi. Il Consiglio USAN funzionerebbe—e lo fa ancora-indipendentemente dalla FDA e non è un organo consultivo della FDA.

Quali nomi USAN

Oltre 10 000 farmaci hanno ricevuto nomi non proprietari da quando l’OMS, AMA, USP e APhA hanno iniziato ad assegnare nomi ai farmaci, 11 e sono elencati in database online come il USP Dictionary of USAN e International Drug Names.1 Nel 2018, il programma USAN ha nominato 198 sostanze. Il numero di adozioni USAN oscilla di anno in anno, ma è cresciuto costantemente negli ultimi 20 anni.

Esaminando le informazioni chimiche pubblicate sulle dichiarazioni di adozione per ciascun composto, è possibile determinare quali tipi di sostanze sono state nominate (Tabella 1). Di tutti i farmaci nominati nel 2018, 112 (57%) erano sostanze chimiche (molecole organiche) o loro sali o esteri destinati come farmaci per uso umano. Il programma USAN ha nominato 76 sostanze (38%) di natura biologica, tra cui terapie geniche, terapie cellulari, oligonucleotidi, anticorpi monoclonali e coniugati di farmaci anticorpali e altre proteine o peptidi. I farmaci biologici tendono ad essere costosi e il percorso per l’approvazione delle versioni generiche di questi prodotti è diverso rispetto alle piccole molecole.12

Il Programma USAN pubblica l’indicazione terapeutica prevista che l’azienda comunica quando chiede un nome sulla dichiarazione di adozione (vedi Tabella 2). Nel 2018, 71 sostanze (36%) nominate erano destinate all’uso come antineoplastici (cioè farmaci oncologici che attaccano i tumori). Altre indicazioni popolari per le nuove sostanze nominate includono condizioni neurologiche come il morbo di Parkinson (22 sostanze o 11%), malattie infettive (18 sostanze o 9%) e disturbi ereditari rari come la sindrome di Crigler-Najjar o la malattia di Fabry (24 sostanze o 12%). Relativamente pochi farmaci (o nessuno) sono stati nominati per condizioni comuni che colpiscono un gran numero di pazienti, come il diabete, la depressione o l’ipertensione.

Lo sviluppo di nuovi farmaci per condizioni comuni per le quali esistono già farmaci pone sfide. Le aziende farmaceutiche sono entità a scopo di lucro che cercano di massimizzare i rendimenti e ridurre al minimo i potenziali rischi, e lo sviluppo di nuovi farmaci è un’impresa ad alto rischio. Anche se c’è stato qualche dibattito circa il costo esatto di sviluppo di un farmaco, la stima più diffusa recente è che costa circa billion 2,6 miliardi di portare un farmaco sul mercato.13 Sebbene i tassi di fallimento variano a seconda della classe terapeutica, la maggior parte dei farmaci che entrano negli studi clinici falliscono.14 Quindi sviluppare nuovi farmaci che prendono di mira i meccanismi esistenti e sono differenziati dai prodotti esistenti in modo clinicamente significativo può essere impegnativo.15 Di conseguenza, le aziende farmaceutiche potrebbero trovare più finanziariamente fattibile sviluppare farmaci quando c’è meno concorrenza da terapie a basso costo.

Non è chiaro se l’attenzione delle aziende sull’oncologia e sulle malattie rare o sui costosi farmaci biologici—potenzialmente con meno enfasi sullo sviluppo di farmaci a prezzi accessibili per le condizioni che colpiscono molte persone (ad esempio, diabete, ipertensione)—limiti l’accesso a cure adeguate. Se i farmaci da prescrizione a basso costo già disponibili per trattare le condizioni croniche comuni sono adeguati, potrebbero non essere necessari nuovi trattamenti, che tendono ad essere più costosi dei farmaci più vecchi.

Cosa significano i nomi

Nel nominare i farmaci, le considerazioni più importanti sono evitare nomi di farmaci troppo simili ai nomi esistenti—e quindi potrebbero compromettere la sicurezza del paziente—e assicurarsi che il nome del farmaco comunichi informazioni accurate sull’azione o sull’uso della sostanza. Nel corso del tempo, lo schema di nomenclatura USAN e INN si è sviluppato in un sistema per classificare nuovi prodotti farmaceutici.

Molti dei farmaci più antichi sono stati nominati abbreviando il nome chimico sistematico per il composto. Tuttavia, il Comitato per la nomenclatura AMA-USP si rese rapidamente conto che era necessario un modo diverso di nominare i farmaci e pubblicò un elenco di principi guida per sistematizzare la nomenclatura e allontanarsi dai nomi derivati dal nome chimico di una sostanza.16 A quel tempo, il Comitato per la nomenclatura AMA-USP riconobbe 3 difficoltà con nomi derivati chimicamente: (1) l’uso di sillabe chimiche portò a nomi “complessi e ingestibili” per grandi classi di farmaci chimicamente correlati; (2) sillabe comuni, derivate chimicamente (ad esempio, di -, chlor -, meth -) erano così abusate che i nomi stavano diventando meno distintivi; e (3) alcuni composti chimici erano così complessi che i nomi derivati dal nome chimico corretto non erano significativi per i medici.

Di conseguenza, la maggior parte degli USAN ora include uno stelo. Uno stelo è costituito da sillabe-di solito alla fine del nome—che denotano una struttura chimica, indicazione o azione a un recettore specifico. Ad esempio, nel nome imatinib, lo stelo-tinib si riferisce all’azione del farmaco come inibitore della tirosina chinasi (TYK). Occasionalmente, un sottostema viene utilizzato per classificare ulteriormente un farmaco. Pertanto, – citinib si riferisce a farmaci che inibiscono una specifica famiglia di inibitori TYK, le chinasi Janus. Ci sono attualmente oltre 600 steli e sottostemi che sono stati definiti per le classi di farmaci.17

Un prefisso di 1 o 2 sillabe all’inizio di ciascun nome differenzia ogni farmaco dagli altri membri della stessa classe. La preoccupazione più importante nella scelta di un prefisso è la sicurezza del paziente-in particolare, riducendo il rischio di errori di farmaci, che sono un problema comune e di lunga data nella pratica medica.18,19 Per questo motivo, il Consiglio USAN evita prefissi che creeranno nuovi nomi troppo simili ad altri farmaci nella stessa classe stem o a nomi in altre classi stem che potrebbero apparire o sembrare simili al nuovo nome. Ciò significa confrontare i nomi dei farmaci con elenchi di nomi per i farmaci esistenti. Il programma USAN visualizza attentamente i prefissi utilizzando ricerche di database di nomi di farmaci esistenti1, 11 e software di analisi computerizzata fonetica e ortografica (POCO).20 Il programma USAN, per quanto possibile, evita anche la creazione di nuovi nomi di farmaci che iniziano e finiscono con lettere condivise con nomi generici o commerciali esistenti per farmaci o che sono stati trovati per avere forti conflitti con altri nomi nell’analisi POCA. Un’analisi di coppie di nomi commerciali inclini a somigliare-suonano allo stesso modo errori di farmaci ha rilevato che queste coppie avevano spesso stringhe condivise di 3 o più lettere nei punteggi prefisso e POCA che indicavano un conflitto.21

Bilanciare le esigenze delle imprese e dei pazienti

Come in ogni negoziazione multipartitica complessa, ci possono essere disaccordi. L’attenzione del Consiglio USAN sulla sicurezza dei pazienti, l’accesso a nuovi farmaci e la comunicazione delle informazioni necessarie sui farmaci attraverso il nome generico è talvolta in conflitto con i desideri delle aziende farmaceutiche di creare un certo messaggio sui loro farmaci attraverso il nome generico o un’immagine positiva per le loro sostanze. Mentre questo desiderio da parte delle aziende è comprensibile, il Consiglio USAN dà priorità alla sicurezza dei pazienti e all’accesso a farmaci a prezzi accessibili.

La classe a cui viene assegnato un farmaco può influenzare indirettamente le decisioni di un’azienda sull’opportunità o meno di continuare a svilupparlo. A volte ci sono benefici finanziari se un farmaco viene assegnato a una specifica classe di farmaci, e l’assegnazione a una classe di farmaci indesiderati (spesso uno in cui ci sono stati problemi di sicurezza) potrebbe influenzare negativamente lo sviluppo di farmaci. Poiché le aziende farmaceutiche sono in attività per generare profitti per i loro investitori, tendono a sviluppare più farmaci in classi che ritengono commercialmente valide.

L’USAN può anche influenzare il modo in cui un farmaco viene percepito dai pagatori o dai gestori dei benefici della farmacia, che possono essere riluttanti a elencare un farmaco “me-too” nel loro formulario, ma possono accettare un farmaco costoso se è una terapia di prima classe perché è percepito come un valore aggiunto che giustifica un prezzo più alto. Per una piccola azienda biotech, un farmaco di prima classe può essere percepito come più prezioso dagli investitori o da aziende farmaceutiche più grandi e consolidate che cercano di acquisire i diritti per sviluppare e commercializzare nuovi farmaci. Le aziende potrebbero quindi richiedere l’assegnazione di un nuovo stem per indicare che un farmaco è il primo della classe. I farmaci di prima classe possono raggiungere una quota di mercato maggiore, ma il secondo o terzo membro di una classe può essere un prodotto di successo se migliora il primo prodotto in modo clinicamente significativo.22,23,24

Il Consiglio USAN deve quindi essere consapevole di come i desideri delle aziende per un farmaco da nominare un modo specifico potrebbero influenzare l’accesso ai farmaci e quanto costano quei farmaci. L’assegnazione di una nuova staminali è rara, che si verifica solo dopo che il consiglio determina che un farmaco è veramente nuovo e non si adatta a nessun gruppo esistente. L’assegnazione non necessaria di un nuovo stem potrebbe portare assicuratori e pazienti a pagare di più per farmaci simili a prodotti più vecchi e meno costosi, influenzando indirettamente l’accesso dei pazienti ai farmaci. Allo stesso modo, una decisione di nomenclatura sfavorevole per l’azienda, se contribuisce alla decisione di un’azienda di interrompere un farmaco di sviluppo, potrebbe influenzare l’accesso del paziente.

Conclusioni

Per decenni, l’assegnazione di un USAN è stata un passo fondamentale nello sviluppo e nella commercializzazione di un nuovo principio attivo farmaceutico, perché una sostanza non può essere commercializzata negli Stati Uniti senza un nome. Gli obiettivi primari del Consiglio USAN sono di facilitare l’uso sicuro dei farmaci assegnando nomi che difficilmente potrebbero causare errori medici e di garantire che i nomi dei farmaci riflettano ciò che i medici, i farmacisti e i pazienti devono sapere su ciascuna sostanza. L’USAN può influenzare il modo in cui i pagatori, gli operatori sanitari, i pazienti e la comunità degli investimenti percepiscono un farmaco—e quindi l’accesso dei pazienti ai farmaci.