A. Mechanism of Action and General Description

Alpha2-adrenoceptor-mediated sedation and antinociception has been reviewed (Maze and Regan, 1991; Maze and Tranquilli, 1991; Lamont and Tranquilli, 2002). Gli alfa2-agonisti stimolano gli alfa2-adrenocettori centrali; tuttavia, l’espressione e la funzione del sottotipo alfa2-adrenocettori sembrano essere specie-specifiche, rendendo difficile l’estrapolazione tra le specie (Ongioco et al., 2000). Tre distinti geni del sottotipo umano alpha2-adrenoceptor o DNA complementare sono stati clonati e denominati alpha2-C10 (noto anche come alpha2A nella nomenclatura farmacologica precedente), alpha2-C4 (o alpha2B) e alpha2-C2 (o alpha2C) in base alla loro posizione sui cromosomi umani 10, 4 e 2 (Aanta et al., 1995), rispettivamente. I sottotipi alpha2-adrenocettori correlati sono stati clonati da una varietà di altre specie, tra cui ratto, topo, maiale, opossum e pesce, mentre sono state identificate sequenze parziali di cDNA per i recettori alfa2 bovini e aviari. Un quarto sottotipo alpha2-adrenoceptor è stato proposto nel ratto( alpha2D); tuttavia, questo è pensato per essere un omologo specie del ratto alpha2A sottotipo (Aanta et al., 1995). Studi su ratti e topi hanno dimostrato che il sottotipo alpha2A è predominante e ampiamente distribuito nel cervello. Entrambi i sottotipi alpha2A e alpha2C sono stati identificati nel midollo spinale del ratto, con alpha2A ampiamente distribuito e alpha2C limitato principalmente ai gangli della radice dorsale. Nel midollo spinale umano, tuttavia, predominano i sottotipi alpha2A e alpha2B, con il sottotipo alpha2C solo scarsamente rappresentato (Maze e Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) hanno dettagliato l’uso di un modello genetico “hit and run” del topo per descrivere i sottotipi del recettore alpha2; la tecnica in due parti consiste nel “colpire” le cellule con un gene mutato inserito e consentire all’evento di ricombinazione di “correre”, attivando così il gene inserito.

Analgesia deriva da una combinazione di attivazione diretta delle alfa2-adrenergici situato all’interno del midollo spinale, e sedativo-ipnotici effetti attivati da supraspinal alfa2-autoreceptors (alfa2-adrenergici sulla noradrenergico neuroni) all’interno del tronco encefalico (catecholaminergic nuclei di pons A5, A6, chiamato anche il locus ceruleus e A7) (Stenberg, 1989). L’antinocicezione spinale si verifica quando i neuroni non noradrenergici alfa2 presinaptici (eterocettori) nel corno dorsale vengono attivati dalla noradrenalina o da un alfa2-agonista esogeno. L’antinocicezione coinvolge sia alpha2-autorecettori in tutto il SNC che alfa2-eterocettori nel corno dorsale del midollo spinale. Quando questi eterocettori vengono attivati, le proteine Go mediano una riduzione dell’afflusso di calcio, portando a una diminuzione del rilascio di neurotrasmettitori e/o neuropeptidi (come glutammato, peptide intestinale vasoattivo, peptide correlato al gene della calcitonina, sostanza P e neurotensina). Inoltre, gli alfa2-eterocettori si trovano postsinapticamente su neuroni di proiezione ad ampio raggio dinamico mirati da fibre afferenti primarie nel corno dorsale. Il legame del ligando a questi recettori produce l’iperpolarizzazione neuronale attraverso i canali del potassio accoppiati alla proteina Gi e provoca l’analgesia spinale postsinapticamente mediata attraverso la trasmissione nocicettiva ascendente smorzata. Ci sono anche prove che il legame alfa2-agonista sovraspinale può contribuire indirettamente all’antinocicezione mediata da alfa2-adrenocettori mediata spinalmente (Pertovaara et al., 1991).

Gli Alfa2-agonisti non sono anestetici (sebbene ci possano essere differenze di specie a questo riguardo), né sono tranquillanti in senso stretto. Come soli agenti sedativi/analgesici, gli alfa2-agonisti hanno un’utilità limitata a qualsiasi dose; gli effetti sono dose-dipendenti, tale che la somministrazione di alte dosi prolunga la sedazione senza aumentare l’analgesia. Sono comunemente usati da soli come agenti sedativi / analgesici, combinati con altri agenti anestetici, o somministrati come infusioni a tasso costante a dosaggi molto bassi per l’ansiolisi/analgesia. Gli alfa2-agonisti più comunemente usati, xilazina, detomidina, medetomidina e romifidina, sono più efficaci se combinati con oppioidi o anestetici dissociativi (vedere Combinazioni anestetiche, Sezione VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont e Tranquilli, 2002).

Si osserva una marcata variazione di sensibilità tra le specie. I bovini sono segnalati per essere 10 volte più sensibili alla xilazina rispetto ai cavalli o ai cani, ma sensibili alla medetomidina come i cani e altrettanto o meno sensibili alla detomidina come i cavalli; i suini sono molto resistenti a tutti gli alfa2-agonisti (Inghilterra e Clarke, 1996; Hall et al., 2001). La variazione della specificità per i recettori alfa2 e alfa 1 può spiegare alcune delle differenze cliniche osservate. La xilazina ha un rapporto di legame del recettore alfa2/alfa 1 di 160; in confronto, il rapporto per medetomidina, detomidina e clonidina è 1.620, 260 e 220 (Virtanen, 1989), rispettivamente. La clonidina alfa2-agonista, utilizzata principalmente come antipertensivo nella pratica medica umana, è stata ampiamente studiata negli animali.

Il tasso di assorbimento è simile per tutti gli alfa2-agonisti usati clinicamente. A dosi equipotenti, le differenze tra i singoli agenti esistono principalmente nella durata d’azione, nelle proprietà sedative e analgesiche e nella portata e nel significato degli effetti collaterali. Gli effetti collaterali cardiovascolari comuni includono bradicardia dose-dipendente (MacDonald e Virtanen, 1992; Ruskoaho e Leppäluoto, 1989; Venugopalan et al., 1994). Il meccanismo coinvolge effetti centrali e simpatici a dosi più basse e effetti vagali periferici a dosi più elevate (MacDonald e Virtanen, 1992). Blocco atrioventricolare di secondo grado è stato osservato nei cani (Vainio, 1989). C’è tipicamente un aumento transitorio della pressione sanguigna dopo la somministrazione di medetomidina, attribuito agli effetti alfa2 periferici, e una successiva diminuzione che è probabilmente mediata centralmente. Questo modello è stato osservato in cani, gatti anestetizzati con cloralosio, ratti anestetizzati con pentobarbital e ratti spontaneamente ipertesi (SHR) coscienti (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Altri hanno riportato la pressione arteriosa invariata nelle scimmie cynomolgus a dosi sedative (Mann et al., 1991) e nei ratti SHR (Ruskoaho e Leppäluoto, 1989). La gittata cardiaca è diminuita a causa dell’aumentata resistenza vascolare sistemica e della diminuzione della frequenza cardiaca; ciò può essere utile in presenza di cardiomiopatia ipertrofica e ostruzione del tratto di deflusso ventricolare sinistro (Lamont et al., 2002). La soppressione respiratoria è variabile e correlata agli agenti anestetici aggiuntivi (vedere Combinazioni anestetiche, Paragrafo VIII B). L’ipossiemia è riportata nelle pecore, ma l’incidenza è altamente variabile e dipende da fattori individuali o correlati alla razza (Kastner, 2006).

Altri effetti indesiderati comuni includono: diminuzione del rilascio di insulina, diuresi e poliuria (Greene e Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); diminuzione della motilità gastrointestinale probabilmente a causa dell’inibizione localizzata del rilascio di acetilcolina (Greene e Thurmon, 1988; Hsu, 1982); e tromboastenia (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); inibizione dell’ormone antidiuretico, antagonismo dell’azione tubulare renale e aumento della filtrazione glomerulare con conseguente aumento della produzione di urina (Maze et al., 1997; Miller et al., 2001; Saleh et al., 2005); ipotermia (MacDonald e Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); vomito, specialmente nei gatti, e occasionali cretini muscolari (Vainio, 1989); secrezione gastrica soppressa nei ratti (Savola et al., 1989); cambiamenti ormonali, comprese alterazioni transitorie nei livelli di GH, testosterone, prolattina e ormone follicolo-stimolante.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). D’altra parte, la steroidogenesi surrenalica non è stata influenzata nei cavalli sedati con detomidina (Raekallio et al., 1991), gli esseri umani sedati con dexmedetomidina (Venn et al., 2001), e furetti (Mustela putorius furo) sedati con medetomidina (Schoemaker et al., 2003).