Ora, in uno studio primo nel suo genere, i ricercatori della Penn Medicine hanno scoperto, nei topi, che i cambiamenti nella sequenza del DNA possono innescare i cromosomi a misfold in un modo che mette uno ad un rischio aumentato per il diabete di tipo 1. Lo studio, pubblicato oggi su Immunity, ha rivelato che le differenze nelle sequenze di DNA hanno cambiato radicalmente il modo in cui il DNA è stato piegato all’interno del nucleo, influenzando in ultima analisi la regolazione-l’induzione o la repressione-dei geni legati allo sviluppo del diabete di tipo 1.
“Mentre sappiamo che le persone che ereditano alcuni geni hanno un rischio maggiore di sviluppare il diabete di Tipo 1, c’è stato un po’ di informazioni sul molecolari sottostanti fattori che contribuiscono al legame tra genetica e autoimmunità,” ha detto lo studio l’autore senior Golnaz Vahedi, PhD, assistente professore di Genetica della Perelman School of Medicine (PSOM) presso l’Università della Pennsylvania e un membro dell’Istituto di Immunologia e Penn Epigenetica Istituto. “La nostra ricerca, per la prima volta, dimostra come il misfolding del DNA-causato dalla variazione della sequenza-contribuisca allo sviluppo del diabete di tipo 1. Con una comprensione più profonda, speriamo di formare una base per sviluppare strategie per invertire il DNA misfolding e cambiare il corso del diabete di tipo 1.”
Le malattie autoimmuni, che colpiscono ben 23,5 milioni di americani, si verificano quando il sistema immunitario del corpo attacca e distrugge organi, tessuti e cellule sani. Esistono più di 80 tipi di malattie autoimmuni, tra cui l’artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale e il diabete di tipo 1. Nel diabete di tipo 1, il pancreas smette di produrre insulina, l’ormone che controlla i livelli di zucchero nel sangue. I globuli bianchi chiamati linfociti T svolgono un ruolo significativo nella distruzione delle cellule beta pancreatiche che producono insulina.
Fino ad ora, poco è stato conosciuto circa la misura in cui variazione di sequenza potrebbe causare insolito cromatina pieghevole e, in ultima analisi, influenzare l’espressione genica. In questo studio, i ricercatori di Penn Medicine hanno generato mappe genomiche ad altissima risoluzione per misurare il ripiegamento tridimensionale del DNA nei linfociti T in due ceppi di topi: un ceppo di topo suscettibile al diabete e resistente al diabete. I due ceppi di topi hanno sei milioni di differenze nel loro DNA genomico, che è simile al numero di differenze nel codice genetico tra due esseri umani.
Il team Penn, guidato da Vahedi e co-primi autori Maria Fasolino, PhD, un borsista post-dottorato in Immunologia, e Naomi Goldman, uno studente laureato nel PSOM, ha scoperto che le regioni associate all’insulina-diabete precedentemente definite erano anche le regioni più iperfoldate nelle cellule T dei topi diabetici. I ricercatori hanno quindi utilizzato una tecnica di imaging ad alta risoluzione per corroborare il misfolding del genoma nei topi sensibili al diabete. È importante sottolineare che, hanno scoperto che il cambiamento nei modelli di piegatura si è verificato prima che il topo fosse diabetico. I ricercatori suggeriscono che l’osservazione potrebbe servire come strumento diagnostico in futuro se gli investigatori sono in grado di identificare tali regioni iperfoldate nelle cellule T degli esseri umani.
Dopo aver stabilito dove la cromatina è misfolded nelle cellule T nei topi, i ricercatori hanno cercato di studiare l’espressione genica negli esseri umani. Attraverso una collaborazione con il programma di analisi del pancreas umano, hanno scoperto che un tipo di gene omologo negli esseri umani ha anche dimostrato un aumento dei livelli di espressione nelle cellule immunitarie che si infiltrano nel pancreas umano.
“Mentre è necessario molto più lavoro, i nostri risultati ci spingono più vicini a una comprensione più meccanicistica del legame tra genetica e malattie autoimmuni an un passo importante nell’identificare i fattori che influenzano il nostro rischio di sviluppare condizioni, come il diabete di tipo 1”, ha detto Vahedi.
Altri autori Penn includono Wenliang Wang, Benjamin Cattau, Yeqiao Zhou, Jelena Petrovic, Verena M. Link, Allison Cote, Aditi Chandra, Michael Silverman, Eric F. Joyce, Shawn C. Little, Klaus H. Kaestner, Ali Naji, Arjun Raj, Jorge Henao-Mejia e Robert B. Faryabi.
La ricerca è stata sostenuta, in parte, da sovvenzioni del National Institutes of Health (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 e UC4-DK112217).