Psykiatrit tietävät, että yhteiset psyykenlääkkeet voivat estää maksan sytokromi P450-entsyymijärjestelmää, mikä lisää sekä plasmapitoisuuksia että samanaikaisesti annettujen lääkkeiden toksisuutta. Vähemmän tunnettua on ehkä se, että päinvastainen prosessi—maksaentsyymien induktio—voi kiihdyttää maksan samanaikaisesti annettujen lääkkeiden lihomista, mikä johtaa epätavallisen alhaisiin plasmapitoisuuksiin.

maksaentsyymejä indusoivia lääkeaineita voi esiintyä potilaan lääkemääräyksellä tai itse annettuna (esim.tupakointi, mäkikuisman käyttö jne.) (Taulukko 1). Useimmat psykotrooppiset aineet metaboloituvat maksassa, ja niiden antaminen samanaikaisesti maksaentsyymiä indusoivan lääkkeen kanssa voi aiheuttaa farmakokineettisiä seurauksia, mukaan lukien lähtöaineen plasmapitoisuuden lasku ja sen metaboliittien kohonneet plasmapitoisuudet. Nämä plasmapitoisuuden muutokset voivat johtaa:

• tehon heikkenemiseen (esim.
• suurempi teho(esim. aihiolääkkeen kodeiinin kanssa, jolloin analgeettinen vaikutus voi voimistua nopeuttamalla metaboliaa sen aktiiviseksi lääkkeeksi morfiiniksi)
• tai kliininen vaikutus ei muutu (esim.jos lähtöaineen metaboliitti on aktiivinen ja sen kohonnut pitoisuus plasmassa kompensoi riittävästi lähtöaineen alentunutta plasmapitoisuutta).

Tämä artikkeli tarjoaa yleiskuvan yleisistä induktoreista ja niihin vaikuttavista lääkkeistä sekä viisi periaatetta, joiden avulla voit ennakoida ja hallita mahdollisia lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia.

Table 1

COMMON AGENTS ASSOCIATED WITH HEPATIC ENZYME INDUCTION

Carbamazepine

Carbamazepine is the best-known and most-thoroughly documented agent that can induce hepatic enzymes and lower plasma levels of co-administered drugs, both psychiatric and nonpsychiatric. Tällä antikonvulsantilla on myös merkkejä autoinduktiosta, epätavallisesta ominaisuudesta, joka indusoi sen omaa nopeutettua maksametaboliaa.

karbamatsepiini indusoi voimakkaasti CYP3A: ta, joka on sytokromi P450-entsyymien runsain ryhmä.2 karbamatsepiinihoidon alussa maksaentsyymien induktio alkaa 3-5 vuorokauden kuluessa ja on valmis 21-28 vuorokauden kuluessa.3 koska kaikkien samanaikaisesti annettavien lääkkeiden teho edellyttää tiettyä (usein tuntematonta) vähimmäispitoisuutta plasmassa—ja vaatii joskus ”terapeuttisen ikkunan” tason4— indusoiva aine, kuten karbamatsepiini, voi heikentää toisen lääkkeen tehoa.

vaikutus neurolepteihin. Taulukossa 2 on lueteltu psyykenlääkkeet ja psyykenlääkkeet, joiden pitoisuudet ja/tai teho saattavat heikentyä entsyymiä indusoivien aineiden vaikutuksesta. Esimerkiksi karbamatsepiinin ja haloperidolin yhteiskäytössä haloperidolin pitoisuudet plasmassa voivat pienentyä 60%.5 kirjallisuudessa on myös osoitettu,että flufenatsiinitasot6 ovat pienentyneet 50% ja valproiinihapon,7 klotsapiinin, 8: n ja perfenatsiini9: n pitoisuudet ovat pienentyneet huomattavasti, kun niitä annetaan samanaikaisesti karbamatsepiinin kanssa. Tiedot siitä, miten nämä muutokset vaikuttavat lääkkeiden kliinisiin vaikutuksiin, ovat ristiriitaisia: joidenkin potilaiden tila on parantunut ja joidenkin tila on huonontunut.

on epäselvää, alentaako karbamatsepiinin esiintyminen lääkeainepitoisuuksia neuroleptisen plasman ”terapeuttiseen ikkunaan” tai sen alapuolelle, vai esiintyykö karbamatsepiinin itsenäisenä tehostavana vaikutuksena jonkinlaista havaittua potilaan paranemista. On kuitenkin selvää, että indusoivan aineen—karbamatsepiinin—läsnäolo tai lisääminen siihen alentaa neuroleptin plasmapitoisuuksia merkittävästi.

vaikutus masennuslääkkeisiin.

• amitriptyliinin ja nortriptyliinin pitoisuuksien on osoitettu pienenevän 40% 10
• bupropionin huippupitoisuudet ovat laskeneet 87% 11
• klomipramiinin,12 imipramiinin,13: n ja doksepiinin pitoisuudet plasmassa selvästi.

selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeiden) pitoisuuksista karbamatsepiinin kanssa ei ole raportoitu. Ehkä tämä johtuu siitä, että serotonergisten masennuslääkkeiden plasmapitoisuuksia ei yleensä mitata kliinisessä käytännössä, koska SSRI-lääkkeet eivät liity riskeihin ja toksisuuksiin, joita voi esiintyä trisyklisten masennuslääkkeiden korkeilla pitoisuuksilla plasmassa.Lääkäri voi kuitenkin ekstrapoloida karbamatsepiinin plasmaa alentavan vaikutuksen muihin lääkeaineisiin ja noudattaa samaa varovaisuutta annettaessa samanaikaisesti serotoninergisiä masennuslääkkeitä.

Taulukko 2

maksaentsyymiä indusoivien lääkkeiden vaikutus*

masennuslääkkeet (trisykliset masennuslääkkeet ja mahdollisesti SSRI-lääkkeet)

psykoosilääkkeet (neuroleptit ja atypikaalit)

bentsodiatsepiinit

bupropioni

valproaatti

heikentynyt teho käytettäessä

samanaikaisesti muiden lääkkeiden vaikutusta. Karbamatsepiinin maksaentsyymiinduktio saattaa myös alentaa alpratsolaamipitoisuuksia yli 50%,mikä saattaa johtaa potilaan sedatiivis-hypnoottiseen vieroitukseen. Valproaatin pitoisuus on pienentynyt yli 60%, kun sitä on annettu samanaikaisesti karbamatsepiinin kanssa. Karbamatsepiini voi myös vähentää tavallisten ei-psykoosilääkkeiden, kuten varfariinin ja ehkäisytablettien, pitoisuuksia ja tehoa.15

muut epilepsialääkkeet

epäselvistä syistä epilepsialääkkeet ovat usein maksaentsyymien indusoijia. Fenobarbitoli, primidoni ja fenytoiini on yhdistetty useiden lääkkeiden alentuneisiin pitoisuuksiin plasmassa.Fenytoiinin on esimerkiksi raportoitu lisäävän epätyypillisen psykoosilääkkeen ketiapiinin puhdistumaa. In one report, phenytoin cessation resulted in a 24-fold increase in plasma quetiapine levels. Similarly, carbamazepine cessation increased quetiapine plasma levels 14-fold.17

Oxcarbazepine. Oxcarbazepine is a newer anticonvulsant—a keto-analogue of carbamazepine—that offers improved safety in overdose, no cardiotoxic effect, and no known risk of agranulocytosis. Like older anticonvulsants, oxcarbazepine is being used to treat mood disorders.