the Dual Antitrombetelet Therapy (DAPT)1 trial was a randomized, double-Block, placebo-controlled trial that compared antitrombetelet treatment for 30 months vs. 12 months after percutaneous coronary intervention and placement of a drug-eluting stent. Stentin sijoittamisen jälkeen potilaat saivat 12 kuukautta kaksinkertaista verihiutaleiden toimintaa estävää hoitoa, joka koostui aspiriinista ja joko klopidogreelista (Plavix) tai Prasugreelista (Effient), minkä jälkeen heidät satunnaistettiin jatkamaan hoitoa vielä 18 kuukauden ajan kaksinkertaista verihiutaleiden toimintaa estävää hoitoa (aspiriini + klopidogreeli tai prasugreeli) tai aspiriinia ja lumelääkettä. Tutkijat valitsivat potilaiden saamat antitromboottiset aineet, joista noin kaksi kolmasosaa sai klopidogreelia ja yksi kolmasosa prasugreelia. Akuutti koronaarioireyhtymä oli stentin käyttöaihe noin 46%: lla potilaista.
DAPT-tutkimus osoitti, että 30 kuukautta jatkunut antitromboottinen hoito klopidogreelilla tai prasugreelilla vähensi stenttitromboosin ja sydänkohtausten riskiä, mutta lisäsi verenvuotoriskiä ja yleistä kuolemanriskiä 12 kuukautta kestäneeseen ryhmään verrattuna. Suurempi kuolleisuus johtui pääasiassa muista kuin kardiovaskulaarisista syistä, pääasiassa syövästä ja traumoista, aiheutuneiden kuolemien suuremmasta määrästä. Suurentunut kuolleisuus oli ilmeistä potilailla, jotka saivat klopidogreelia mutta eivät prasugreelia.
tutkiakseen DAPT-tutkimuksen merkkejä lisääntyneestä kuolemanriskistä ja syöpään liittyvistä kuolemista FDA arvioi DAPT-tutkimuksen ja teki koetason meta-analyysejä muista laajoista, pitkäaikaisista tutkimuksista, joista oli saatavilla tietoa kuolleisuusluvuista, syöpäkuolemien määristä tai syövän haittavaikutusten määristä. Meta-analyyseihin sisältyneissä tutkimuksissa käytettiin klopidogreelin ja aspiriinin yhdistelmää (pitkäaikainen oli 12 kuukautta tai pidempi), vertailuryhmää, joka koostui joko pelkästä aspiriinista tai lyhytaikaisesta klopidogreelista ja aspiriinista (enintään 6 kuukautta), ja suunniteltua seurantaa jatkettiin vähintään vuoden ajan. Keskitimme tutkimuksemme klopidogreeliin, koska DAPT-tutkimuksen tulokset viittasivat kuoleman ja syöpäkuoleman riskin kasvuun kyseisessä ryhmässä; prasugreelia koskevat tiedot esitetään myös klopidogreelilöydösten kontekstina.
yleistyneen kuoleman signaalin tutkiminen
DAPT-tutkimuksessa klopidogreelin ja asetyylisalisyylihapon pitkäaikaiseen käyttöön liittyi merkitsevästi suurentunut kuolemanriski (2, 2% 30 kuukautta ja 1, 5% 12 kuukautta), kun taas prasugreelin ja asetyylisalisyylihapon samanaikaista käyttöä ei havaittu (1, 6% 30 kuukautta ja 1, 6% 12 kuukautta).
FDA: n tutkimustason meta-analyysi sisälsi 12 trials2-13 (56 799 potilasta), joissa tutkittiin klopidogreelin vaikutusta kokonaiskuolleisuuteen. Kokonaiskuolleisuuden insidenssi oli 6, 7% pitkäaikaisen klopidogreelin ja aspiriinin yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä ja 6, 6% vertailuvalmistetta saaneessa ryhmässä, jolloin Mantel Haenszelin riskiero (MH RD) oli 0, 04%, 95%: n luottamusväli (CI) on (- 0, 35%, 0, 44%).
samanlainen meta-analyysi, joka keskittyi 9 tutkimuksen alaryhmään (45 374 potilasta), johon otettiin sepelvaltimotautia sairastavia tai sepelvaltimotaudin riskiryhmään kuuluvia potilaita, ei myöskään osoittanut eroa kokonaiskuolleisuuden riskissä:
kohonneen syöpäkuolemariskin tutkimus
DAPT-tutkimuksessa haittavaikutuksena ilmoitettu syöpäriski ei eronnut klopidogreelia saaneiden 30 kuukauden (2, 4% ) ja 12 kuukauden (2, 3%) ryhmien välillä, kun otettiin huomioon syöpiä, jotka raportoitiin tutkimukseen osallistumisen jälkeen (tutkimuksen kuukaudet 0-33). Teimme useita analyysejä syövän haittavaikutustiedoista, mukaan lukien” uudet ” syövät potilailla, joilla ei ole ollut syöpää tai joilla on ollut syöpä eri paikassa kuin raportoitu haittavaikutus, ja syöpäpaikkakohtaisesti. Suhteellinen syöpäriski klopidogreeliryhmässä oli 30 kuukautta vs. 12 kuukautta, välillä 0, 95-1, 2 analyysistä riippuen. Analyysit ajasta ensimmäiseen raportoituun syövän haittatapahtumaan osoittivat riskisuhteen olevan 1, 06, 95%: n luottamusväli (0, 80, 1, 41) kaikkien syöpien osalta ja 0, 95, 95%: n luottamusväli (0, 70, 1, 28) uusien syöpien osalta. Samankaltaiset analyysit prasugreeliryhmässä johtivat syöpään liittyvien haittatapahtumien suhteelliseen riskiin, joka vaihteli välillä 1, 4-1, 6, ja riskisuhteisiin, jotka olivat kaikkien syöpien osalta 1, 51, 95%: n luottamusväli (0, 97, 2, 36) ja uuden syövän osalta 1, 51, 95%: n luottamusväli (0, 96, 2, 40). Raportoitujen syöpäkohtien kuviointi ei viitannut paikkasidonnaisiin vaikutuksiin.
vaikka klopidogreelin syöpään liittyvien haittavaikutusten riski ei kasvanut DAPT-tutkimuksen 30 kuukauden tutkimushaarassa, syöpään liittyvän kuoleman riski oli suurempi kuin 12 kuukauden tutkimushaarassa (0, 7% 30 kuukautta ja 0, 2% 12 kuukautta). Sitä vastoin prasugreelin syöpähaittojen riski oli 30 kuukautta kestäneessä ryhmässä suurempi kuin 12 kuukautta kestäneessä ryhmässä (KS.edellä), mutta syöpäkuolemien riski oli sama molemmissa tutkimushaaroissa (0, 4% vs. 0, 4%). Näitä havaintoja on vaikea sovittaa yhteen.
FDA teki kaksi koetason meta-analyysiä klopidogreelin syöpäsignaalin tutkimiseksi muissa kliinisissä tutkimuksissa kuin DAPT-tutkimuksessa. Ensimmäinen oli syöpään liittyvien haittavaikutusten analyysi neljästä tutkimuksesta, joissa oli tietoa syövän haittavaikutuksista2-5 (37 835 potilasta), joissa verrattiin klopidogreelin ja aspiriinin pitkäaikaista käyttöä joko pelkästään aspiriinin käyttöön tai lyhytaikaiseen klopidogreelin ja asetyylisalisyylihapon käyttöön. Syövän haittatapahtumien ilmaantuvuus oli 4, 2% pitkäaikaisryhmässä klopidogreeli + aspiriini ja vertailuryhmässä 4, 0%. Syövän haittatapahtumien esiintyvyydessä ei ollut selvää eroa pitkäaikaisen klopidogreelin ja aspiriinin yhdistelmähoitoa saaneiden potilaiden ja kontrollipotilaiden välillä kaikissa neljässä tutkimuksessa .
toinen tutkimustason meta-analyysi tehtiin syöpäkuolemien arvioimiseksi ja se sisälsi viisi tutkimusta, joissa oli tietoa syöpäkuolemista2-6 (40 855 potilasta). Syöpäkuolemien esiintyvyys oli 0, 9% pitkäaikaista klopidogreelia ja aspiriinia saaneessa ryhmässä ja 1, 1% vertailuryhmässä. Syöpäkuolemien esiintyvyydessä ei ollut selvää eroa pitkäaikaispotilaiden klopidogreelin ja aspiriinin sekä kontrolliryhmän välillä viidessä tutkimuksessa .
DAPT-tutkimuksen löydöksiä syöpään liittyvistä haittatapahtumista (lisääntynyt prasugreelilla, mutta ei klopidogreelilla) ja syöpään liittyvästä kuolemasta (lisääntynyt klopidogreelilla, mutta ei prasugreelilla) ei ole havaittu muiden satunnaistettujen kontrolloitujen kliinisten tutkimusten analyyseissä. FDA: n trial-tason meta-analyysit muista DAPT: n mahdollisten signaalien arvioimiseksi tehdyistä kokeista eivät viittaa lisääntyneeseen syövän haittavaikutusten tai syöpään liittyvän kuoleman riskiin pitkäaikaisen klopidogreelihoidon yhteydessä.
johtopäätös
tutkimuksissamme ei havaittu näyttöä klopidogreelin haitallisesta tai hyödyllisestä vaikutuksesta kokonaiskuolleisuuteen väestössä, jolla on sepelvaltimotauti tai sen riski, eikä mitään vaikutusta syöpään.