viisisataa miljoonaa vuotta sitten tapahtui solujen evoluutiossa poikkeuksellinen kehitys: eristävän vaipan (myeliini) muodostuminen hermosäikeille (aksoneille) selkärankaisilla. Myeliinituppi muutti tapaa, jolla hermoimpulssit välittyvät pakottamalla toimintapotentiaalit ”hyppäämään” nopeasti myeliinin (Ranvierin solmujen) jaksottaisten katkosten välillä, mikä lisäsi siirtonopeutta dramaattisesti ja nosti hermoston toimintaa huomattavasti selkärangattomien toimintaa suuremmaksi. Myeliinin yllättävä submikroskooppinen rakenne paljastui vasta elektronimikroskopian kehittyessä. Sen sijaan, että myeliini olisi ollut aksonin eritystä, sen havaittiin olevan paksu kääre, jossa oli erittäin tiivistyneitä solukalvokerroksia, joita epäneuronaaliset solut (glia) kehräsivät aksonin ympärille. Myeliini ja Ranvierin solmut ovat monimutkaisimpia tunnettuja soluliitoksia, jotka vaativat tarkkaa soluliitäntää, valtavien määrien erikoistuneen solukalvon synteesiä ja monimutkaista solujen liikkuvuutta kietoutumaan jopa 100 kalvokerrokseen aksonien ympärille. Myeliinin vaurioituminen aiheuttaa paljon sairauksia ja toimintarajoitteita, ja viime aikoina myeliini on herättänyt huomiota mahdollisena uutena oppimiseen osallistuvana solumekanismina (Fields, 2010). Tutkimukset Snaidero et al. (2014), antaa uutta tietoa soludynamiikasta ja molekulaarisesta signaloinnista, joka ohjaa myeliinin muodostumista ja remodelointia. Työ edistää ymmärrystä siitä, miten myeliinikalvo lisätään olemassa olevaan vaippaan, millä on merkitystä hermoston kehitykselle, sairauksille ja ymmärrykselle siitä, miten myeliiniä voidaan muokata toiminnan optimoimiseksi.

keskushermostossa myeliini muodostuu monipolaarisista glia: ista, oligodendrosyyteistä, jotka voivat laajentaa kymmeniä hoikkia soluprosesseja niin, että ne saavat samanaikaisesti useita aksoneja. Useiden kalvokerrosten kietominen aksonin ympärille, kun sähköteippiä johdetaan, on topologinen mahdottomuus moninapaiselle solulle. Myeliiniä muodostuu PNS: ssä (ääreishermostossa) ja keskushermostossa sisimmän levyisen gliaaliprosessin vaikutuksesta, joka on kosketuksissa aksonin kanssa, joka kiertyy sen ympärille ja kehrää ulos useita päällekkäisiä kalvokerroksia. Sytoplasma irtoaa kaikista muista paitsi myeliinitupen sisimmistä ja uloimmista kerroksista. Välissä olevissa kerroksissa solukalvot yhdistyvät muodostaen kompaktia myeliiniä myeliinin perusproteiinin (MBP) vaikutuksesta, jota esiintyy ensisijaisesti myeliinin tiivistyneissä kerroksissa. Myelinaatioprosessi alkaa, kun oligodendrosyyttisolun prosessi koskettaa aksonia ja muodostaa erikoistuneen kalvoliitoksen ”pistehitsauksen”, kuten Luse kuvasi vuonna 1959. Tämän liitoksen ymmärretään nykyään olevan erikoistunut kalvodomeeni solujen väliseen viestintään gliasoluprosessin ja aksonin välillä(Wake et al., 2011). Gliaalinen prosessi laajenee sitten lateraalisesti aksonia pitkin ja alkaa kiertää sitä ei-uniformisella tavalla (Luse, 1959). Koska myeliinin segmentti Ranvierin jokaisen solmun välillä on useita kertoja suurempi kuin oligodendrosyytti, koska se kietoutuu, gliasoluprosessi laajenee sivusuunnassa nauhaksi, joka laajenee leveydeltään koko internodaalisen pituuden käärimiseksi. Tämä näkyy elävissä kuvantamistutkimuksissa, joissa prosessia on verrattu croissantin valmistamiseen kolmiomaisesta taikinapalasta (Sobottka et al., 2011). Käyttäen samanlaisia menetelmiä ja sarja lohko Kasvot kuvantaminen myelinaatio seeprakala, Snaidero et al., anna tämän myeliinin muodostumismekanismin mukaiset tiedot (kuva 1).

Snaidero kollegoineen käsittelee kysymystä siitä, miten kalvo ja proteiinit kulkeutuvat myeliinin etenevään sisäkieleen ei vain kehityksen aikana vaan koko elämän ajan, koska myeliinivaipan pituuden täytyy laajentua ja myeliinikerroksia tulee lisää aksonien kasvaessa kaliiperin ja pituuden kasvaessa kehon kasvun myötä.

oligodendrosyytit ovat voimakkaasti polarisoituneita soluja, jotka syntetisoivat valtavia määriä erikoistuneita kalvoja enseath-aksoneiksi. Näin ollen vesikkelien, erityisten mRNAs-yhdisteiden ja proteiinien kauppa on erittäin polarisoitunut ja lajiteltu tarkasti oligodendrosyytteihin myeliinitupen ja solurungon kalvodomeenien ainutlaatuisen koostumuksen tuottamiseksi ja ylläpitämiseksi. Vesicular stomatitis-viruksen glykoproteiini (VSC-G), joka on solujen basolateraaliseen alueeseen kohdistuvan kaupan merkkiaine, kulkeutuu pois soluruumiista ja kerääntyy selektiivisesti oligodendrosyyttien myeliinivaippaan alisolukomponenttiin soluviljelmässä (Baron et al., 1999). VSC: n toimittaminen kalvolle riippuu submembraani F-aktiinista etureunassa, mikä on osoitettu hajottamalla sytoskeletoni tai muuttamalla aktiinin polymeroitumista proteiinikinaasien kanssa. Snaidero ym., toistaa nämä soluviljelmän tulokset ja osoittaa, että tämä tapahtuu myös In vivo ruiskuttamalla virus aivoihin keltarauhasen myelinaation aikana ja tarkkailemalla VSC: n kertymistä myeliinin sisäkieleen aksonikalvon vieressä.

tiheiden, voimakkaasti tiivistyneiden solukalvokerrosten muodostuminen muodostaa esteen proteiinien ja lipidien toimittamiselle korvaamaan tiivistyneestä myeliinivaipasta Kadonneet proteiinit ja toimittamaan tiivistymättömän kalvon sisäkielelle, jossa muodostuu uusia myeliinikerroksia. Kunkin myeliinikerroksen reunassa olevat lateraaliset sytoplasmadomeenit pysyvät pakkaamattomina ja kosketuksissa aksonaalisen kalvon kanssa. Nämä jokaisen arkin reunassa olevat sytoplasmaputket liikkuvat jatkuvana kierteenä aksonin ympäri kohti Ranvierin tulevaa solmua, jossa ne kasaantuvat ja muodostavat paranodaalisia silmukoita, kuten nähdään solmua reunustavasta poikkileikkauksesta. Tämä pitkä kiertyvä sytoplasmakanava tarjoaa pitkän matkan reitin materiaalin kuljettamiseksi soluruumiista. Kuljetusta helpottavat myös fenestroituneet sytoplasmataskut, jotka tunkeutuvat muuten tiivistyneen myeliinin kerrosten väliin.

sen lisäksi, että nämä sytoplasmakanavat tarjoavat kanavan solujen aineosien siirtämiseksi tiivistyneen myeliinin läpi, niiden uskotaan mahdollistavan myeliinivaipan dynaamisen säätelyn ”dynaamisessa prosessissa, jossa myeliinilamellit jatkuvasti jakaantuvat ja yhdistyvät elämän aikana fysiologisten rasitusten ja kantojen seurauksena” (Robertson, 1958, lainattu teoksessa Velumian et al., 2011). Sytoplasmakanavien täyttäminen fluoresoivalla väriaineella Lucifer yellow osoittaa, että ne voivat olla avoimissa tai suljetuissa tiloissa, mikä oletettavasti liittyy myeliinin stabiiliuteen ja dynamiikkaan (Velumian et al., 2011). Snaidero ym., tarjoavat tärkeän edistysaskeleen osoittamalla, että näitä kanavia voidaan säädellä stimuloimalla myeliinisynteesiä.

PI3K-signaloinnin eston tiedetään stimuloivan uusien myeliinikerrosten muodostumista vaikuttamalla AKT: hen, nisäkkäiden rapamysiinikohteeseen (mTOR) ja muihin substraatteihin, jotka edistävät solujen polarisaatiota, glial-prosessin kasvua ja myelinaatiota. PIP3: a antagonisoivat fosfataasi ja tenesiinihomologi (PTEN), joka defosforyloi PIP3: n PIP2: ksi. Aiemmin tämän tutkimusryhmän jäsenet havaitsivat, että myelination solujen puuttuu PTEN on kohonnut PIP3 tasot ja hypermyelinaatio, vaikka indusoitu kypsä oligodendrosyytit (Goebbels et al., 2010).

tässä Snaidero ja kollegat kertovat, että kun myeliinisynteesiä stimuloidaan tällä tavoin (ehdollisella Pten: n inaktivaatiolla, joka nostaa PI: n(3, 4, 5)P3-tasoja), sytoplasmakanavien määrä kasvoi myelinaation lisääntyessä. Lisäksi nähtiin suuri määrä sytoplasmarikkaita sulkeumia, jotka etenivät myeliinivaipan pituudelta pitkässä osassa tarkasteltuna, mikä selitti, miten uusia myeliinikerroksia voidaan asettaa olemassa olevien kompaktin myeliinikerrosten alle.

tällä hetkellä ollaan kiinnostuneita mahdollisuudesta, että myeliinin remodelaatio voisi osallistua oppimiseen, kognitiivisiin toimintoihin ja psykiatrisiin sairauksiin säätämällä johtumisnopeutta optimaaliseen toimintaan aktiivisuusriippuvaisesti (Fields, 2010). Muutokset anisotropia veden diffuusio nähnyt diffuusio tensor kuvantaminen valkoisen aineen alueilla yksilöiden oppimisen jälkeen (Zatorre et al., 2012) saattaa heijastaa muutoksia myelinaatiossa tai esiintyä nopeammin muuttuneesta veden diffuusiosta näiden oppimisen jälkeen avattujen sytoplasmakanavien kautta.

perustuen oligodendrosyyttien suuntautumiseen kohti katodia soluviljelmissä, joissa on solunulkoinen sähkökenttä (1v / cm), kirjoittajat spekuloivat, että kohonnut solunulkoinen K+ – pitoisuus Ranvierin solmussa, joka on tuotettu toistuvan toiminnan potentiaalin laukaisulla, voisi edistää kalvokomponenttien kauppaa ja stimuloida myeliinin käärimistä solmuun. Tulevaa tutkimusta tarvitaan sen määrittämiseksi, syntyykö kehittyvässä solmussa oikean napaisuuden ja voimakkuuden sähkökenttä, mutta tämä mekanismi voi olla merkityksellisempi myeliiniin kohdistuvien patologisten vaikutusten kannalta hypereksikaation aikana kuin solmun normaalille kehitykselle.

tekijät tulkitsevat tuloksen olevan suora vaikutus PI(3,4,5)P3-riippuvaiseen signalointiin sytoplasmakanavien avautumisessa, mutta teoriassa sytoplasmakanavien olisi avauduttava uudelleen vastauksena mille tahansa myelinogeneesiä lisäävälle tai myelininaatiota aikuisuuteen pidentävälle tekijälle, kuten Akt-signaloinnille (Flores et al., 2008) tai kasvutekijäasetus. Muita tulevaisuuden kysymyksiä ovat: miten aksoni ohjaa myelinaatioprosessia? Miten solmukohdan sijainti ja sen rakenne määritetään ja ylläpidetään? Onko olemassa mekanismia myeliinin ohentamiseen, ja jos on, onko kyseessä voisarven kaltaisen myelinogeneesin kääntyminen vai jokin muu prosessi? Vaikuttaako aktiopotentiaalin etenemiseen tiivistyneen myeliinin kerrosten välisten sytoplasmasulkeumien muutokset? Miten sytoplasmakanavadynamiikan häiriöt voisivat osallistua sairauteen? Vaikuttaako aktiopotentiaaliaktiivisuus sytoplasmakanavien avautumiseen tai sulkeutumiseen aktiivisuusriippuvaisesti johtumisnopeuden säätelemiseksi? On selvää, että nämä uudet löydökset avaavat uusia väyliä tutkimukselle.