hoito

hoitopäätökset riippuvat useista parametreista, esimerkiksi siitä, onko luustosairaus paikallinen tai laajalle levinnyt, onko näyttöä ekstraskeletaalisista etäpesäkkeistä, syövän tyypistä ja hänen piirteistään (kuten BC: n estrogeenireseptoreista), aiemmasta hoitohistoriasta ja taudin vasteesta, oireista ja yleisestä terveydentilasta.28 hoidot voivat usein kutistua tai hidastaa kasvua luun etäpesäkkeitä ja voi auttaa oireita ne aiheuttavat, mutta ne eivät ole parantavia.

bisfosfonaatit ovat pyrofosfaatin analogeja, joka on luun demineralisaation luonnollinen estäjä.28 bisfosfonaatit sitoutuvat innokkaasti resorboivan osteoklastin ympärillä olevaan altistuneeseen luunmineraaliin,mikä johtaa erittäin korkeisiin paikallisiin tuotepitoisuuksiin resoption repeämissä. Tämän jälkeen osteoklasti sisäistää bisfosfonaatit aiheuttaen luun resorptioon liittyvän kemiallisen prosessin häiriintymisen.5, 42 Bisfosfonaattia aiheuttaa myös osteoklastiapoptoosia ja joidenkin tutkimusten mukaan niillä voi olla myös suoria apoptoottisia vaikutuksia kasvainsoluihin.5, 43 onkologiassa bisfosfonaatit ovat kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian tavanomainen hoitomuoto ja uusi hoitomuoto luun etäpesäkkeiden hoidossa.

laskimoon annettavien bisfosfonaattien ja nesteytyksen yhteydessä 70-90% potilaista saavuttaa normaalin kalsemian. Vaikutus luustometastaasien kipuun on riippumaton taustalla olevan kasvaimen luonteesta, ja skleroottiset leesiot reagoivat samalla tavalla lyyttisiin etäpesäkkeisiin.45 tutkimukset tehdään pääasiassa BC ja MM; keuhko -, munuais-ja eturauhassyövässä on vähän tutkimuksia.

ne ovat hyvin siedettyjä. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat flunssan kaltaiset oireet (kuume, nivelkipu, lihaskipu ja heikkous), anemia, pahoinvointi, hengenahdistus ja perifeerinen turvotus. Nämä haittavaikutukset ovat enimmäkseen vähäisiä ja lieviä tai kohtalaisia.5 harvinainen, mutta hyvin vakava haittavaikutus on leuan osteonekroosi. Kaikki bisfosfonaatit läpikäyvät munuaispuhdistuman, joten munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (seerumin kreatiniinitaso >3, 0 mg/dL) hoitoa ei tule antaa.

bisfosfonaatteja on kolme sukupolvea: 1. sukupolvi, etidronaatti, klodronaatti, tiludronaatti; 2. sukupolvi, pamidronaatti, alendronaatti, ibandronaatti, 3. sukupolvi, risedronaatti, tsoledronihappo. Hyväksyttyjä ovat: klodronaatti suun kautta 1600 mg: n vuorokausiannoksena ja ibandronaatti suun kautta 50 mg: n vuorokausiannoksena; pamidronaatti 90 mg: n laskimonsisäisenä infuusiona (2 tunnin infuusiona), ibandronaatti 6 mg: n infuusiona (1 tunnin infuusiona), tsoledronihappo 4 mg: n infuusiona (15 minuutin infuusiona). Tsoledronihappo on uudempi bisfosfonaatti, joka on hyväksytty MM: lle, keuhko -, eturauhas-ja BC: lle, jolla on luun etäpesäkkeitä. Se on 100 kertaa tehokkaampi kuin pamidronaatti.Näitä hoitoja tekevien 47 potilaan tulee ottaa kalsiumia ja D-vitamiinia sisältävä ravintolisä.

bisfosfonaateilla on kipuun ja murtumien vähenemiseen kohdistuvien suotuisien vaikutusten lisäksi myös antimyelooma-ja antituumorivaikutuksia, joihin liittyy pidentynyt kokonaiselinaika, jota on raportoitu eri maligniteeteissa.48-51 bisfosfonaateilla on niiden antitumorinen vaikutus keskeyttämällä lisääntyneen osteolyysin noidankehä yhdistettynä kasvainkasvun lisääntymiseen. Tällä vaikutuksella bisfosfonaatit voivat säilyttää luun terveyden ja viivästyttää luun leesion etenemistä. Bisfosfonaattien suorat vaikutukset syöpäsoluihin voivat edistää kasvainten vastaista vaikutusta. Tsoledronihappo estää esimerkiksi BC-solujen kasvua, migraatiota ja matriisiin liittyvää invaasiota. In vitro IBANDRONAATILLA hoidetuissa BC-soluissa havaittiin heikkoa proliferaatiota.52 bisfosfonaatit voivat indusoida apoptoosia neoplastisissa soluissa pienten Gtpaasien aktiivisuuden modulaation kautta (Gtpaasit vähentävät proapoptoottisten geenien ilmentymistä pahanlaatuisissa soluissa, ja bisfosfonaatit estävät pienten Gtpaasien aktiivisuutta).Bisfosfonaatit voivat lopultakin stimuloida synnynnäisiä kasvainten vastaisia immuunimekanismeja. Eturauhassyöpäpotilailla tsoledronaattihoito aiheutti perifeeristen T-solujen pitkäaikaisen siirtymisen aktivoituneeseen efektorimuistin kaltaiseen tilaan, joka liittyi parantuneeseen immuunivalvontaan pahanlaatuisia soluja vastaan.54

meta-analyysi, joka sisälsi 17 tutkimusta, joissa 1520 potilasta analysoitiin bisfosfonaattiryhmässä ja 1490 vertailuryhmässä, ei löytänyt bisfosfonaateilla merkittävää vaikutusta kokonaiselinaikaan eikä taudin etenemisvapaaseen elinaikaan.Toisaalta tsoledronihapolla osoitettiin olevan taudista vapaata elinaikaa ja 15%: n parannus kokonaiselinajassa metaanialyysissä, johon osallistui 9518 eaa.potilasta.56 päättelemme, että tieto on hyvin ristiriitaista, mutta hyödyllinen näyttää olevan ilmeistä.

denosumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka estää RANKL: ää estäen osteoklastien kehittymistä. Se voi estää tai viivästyttää murtumien kaltaisia ongelmia potilailla, joilla on luustometastaaseja vähintään yhtä hyvin kuin tsoledronaatti, ja sitä on turvallista antaa potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Siitä voi olla apua myös silloin, kun tsoledronaatti ei enää tehoa.57 se pistetään ihon alle. Annostelu vaihtelee postmenopausaalisilla naisilla 60 mg: sta 6 kuukauden välein luuntiheyden säilyttämiseksi 120 mg: aan 4 viikon välein luuhun levinneessä pahanlaatuisessa sairaudessa. Denosumabi ei kerry luuhun bisfosfonaatteina, ja sen vaikutus palautuu hoidon lopettamisen jälkeen.58 haittavaikutukset ovat samanlaisia kuin bisfosfonaatit, mukaan lukien pahoinvointi, ripuli, heikkous ja voi aiheuttaa leuan osteonekroosi liian.

leuan osteonekroosi on yleisempää, kun laskimoon annettavia bisfosfonaatteja tai denosumabia annetaan kuukausittain etäpesäkkeiden hallitsemiseksi, ja se on paljon harvinaisempaa, kun luumassan säilyttämiseen käytetään vähemmän bisfosfonaatteja tai denosumabia. Leuan hallinnan osteonekroosi on useimmiten konservatiivinen ja paranemista tapahtui yli kolmanneksella potilaista. Useimmilla potilailla, joilla oli vahvistettu leuan osteonekroosi, oli ollut hampaanpoisto (62%), huono suuhygienia ja/tai hammashoitolaitteen käyttö.

sädehoito on paras vaihtoehto paikallisen luukivun hoidossa, mutta jos esiintyy huonosti paikallista luukipua tai kivun uusiutumista aiemmin säteilytetyissä luustokohdissa, bisfosfonaatit ovat vaihtoehtoinen hoitomuoto.

denosumabin pääasiallinen hyöty on mahdollisuus käyttää munuaisten vajaatoiminnassa (denosumabin puhdistuma on riippumaton munuaistoiminnasta, toisin kuin bisfosfonaattien puhdistuma, koska denosumabi poistuu retikuloendoteelijärjestelmän kautta);60; akuutin vaiheen reaktioita esiintyy harvoin denosumabin jälkeen (mutta niitä esiintyy usein tsoledronihapon jälkeen); eturauhas-ja BC-potilailla luun vaihtuvuuden merkkiaineiden suppressio on suurempi kuin bisfosfonaateilla.Denosumabin heikkoutena on lisääntynyt infektiotiheys osteoporoosipotilailla tai BC-taudin varhaisvaiheessa;denosumabin markkinoille tulon jälkeinen aika on edelleen verrattain lyhyt ja vielä tuntemattomia haittavaikutuksia saattaa esiintyä; keuhkosyöpäpotilailla ja MM-syöpäpotilailla se on bisfosfonaattien kanssa ekvipotentti luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyssä.;DENOSUMABILLA hoidetuilla MM-potilailla elinaika oli huonompi kuin tsoledronaatilla;64 ja taloudellinen rasitus.

ulkoinen sädehoito antaa erinomaisen lievityksen paikalliseen metastaattiseen luukipuun,mutta sädehoidon jälkeinen kivunlievityksen mekanismi tunnetaan huonosti.28 kivunlievitys tapahtuu yleensä nopeasti, ja yli 50%: lla vastaajista hyöty saavutetaan l-2 viikon kuluessa. Jos kivun lievittymistä ei ole tapahtunut 6 viikkoon mennessä tai enemmän hoidon jälkeen, se ei todennäköisesti toteudu.33 Luuetäpesäkkeiden sädehoidon käyttöaiheita ovat kipu, patologisten murtumien riski ja selkäytimen puristuksesta johtuvat neurologiset komplikaatiot.5

sädehoitoa voidaan antaa kolmella hoitomuodolla: lähisäteilyhoidolla, laajakenttäsäteilyhoidolla ja radionuklidihoidolla.28 paikallisen kentän sädehoitoa pidetään tavanomaisena luun etäpesäkkeiden hoitona. Se kohtelee mukana luun ja tuottaa kivunlievitysaste 80-90%.66 useat satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet, että yksi murto-osa 8Gy on riittävä kivunlievitykseen.65 Wide Field (half-body, hemibody)-sädehoitoa voidaan käyttää primaarisena palliatiivisena hoitona laajalle levinneiden oireisten luustometastaasien hoitoon tai paikallisen kenttäsäteilyn liitännäishoitona okkulttisten etäpesäkkeiden myöhemmän ilmentymisen vähentämiseksi ja uusintahoidon tiheyden vähentämiseksi.67,68 on mahdollista erottaa: ylä-laajakenttähoidot (kallo – tai LUOTTAMUSVÄLISTÄ L2 – 3: een)-optimaalinen kerta-annos on 6Gy; keskivartalon laajakenttähoidot (LI: stä reisiluun ylempään kolmannekseen)-optimaalinen kerta – annos on 8Gy; alemmat laajakenttähoidot (L3-4: stä polvien yläpuolelle)-optimaalinen kerta-annos on 8Gy.66 Laajakenttäsäteily antaa kivunlievitystä 64-100 prosentille potilaista ja noin 50-66 prosenttia potilaista säilyttää kivunlievityksen loppuelämänsä ajan. Säteilykentät on muotoiltava siten, että herkkien rakenteiden, kuten keuhkojen, suoliston, munuaisten ja maksan altistus vähenee.

Radionuklidihoito on systeemistä radioisotooppien käyttöä luukipuun.28 radiofarmaseuttisten lääkkeiden, kuten strontium-89: n, renium-186: n tai samarium-153: n, on osoitettu olevan tehokkaita metastaattisen luukivun lievityksessä. Ne otetaan mieluiten luunmuodostuskohtiin, joten ne ovat todennäköisesti tehokkaimpia osteoblastisten etäpesäkkeiden kannalta.69 pääasialliset haittavaikutukset ovat myelosuppressio ja kipureaktio.

Äskettäin meillä on radium-223, kalsiummimeettinen ja alfa-emitteri, joka sitoutuu selektiivisesti alueille, joilla luun vaihtuvuus on lisääntynyt luun etäpesäkkeissä. Se rajautuu vasta muodostuneeseen luustroomaan ja säteily aiheuttaa pääasiassa kaksijuosteisia DNA-katkoksia, jotka johtavat voimakkaaseen ja erittäin paikalliseen sytotoksiseen vaikutukseen. Toksiset vaikutukset viereisiin kudoksiin ja erityisesti luuytimeen ovat vähäiset alfahiukkasten lyhyen reitin vuoksi. Radium-223 pidensi merkitsevästi kokonaiselossaoloaikaa potilailla, joilla oli kastraatioresistentti eturauhassyöpä ja luustometastaaseja, ja kuolemanriski pieneni 30%.70

ablaatio on menettely, jossa neula tai koetin viedään kasvaimeen ja käyttämällä lämpöä, kylmää tai kemikaalia kasvain tuhotaan. Sitä voidaan käyttää, jos vain 1 tai 2 luun kasvaimia aiheuttavat oireita. Yleisimpiä ablaation tyyppejä ovat radiotaajuinen ablaatio (RFA), jossa neulan kautta toimitettu sähkövirta lämmittää kasvaimen tuhotakseen sen; ja kryoablaatio, jossa hyvin kylmä koetin laitetaan kasvaimeen syöpäsolujen jäädyttämiseksi.71 vaikka RFA vähentää tehokkaasti potilaan kipua, sillä on kriittinen rajoitus, joka on ABLAATIOMARGINAALIN nonvisualisointi CT-seurannalla. Toisin kuin RFA, KRYOABLAATION ablaatiovyöhyke on helposti tunnistettavissa CT-kuvantamisella heikosti vaimentavaksi jääpalloksi, jonka ulkopuolella kudokset ovat turvassa lämpövammoilta.72 toinen kryoablaation etu RFA: han verrattuna on se, että kryoablaatiolla hoidetuilla potilailla ei esiinny lisääntynyttä kipua toimenpiteen aikana tai välittömästi hoidon jälkeen.73 vaikka RFA: n ja kryoablaation käyttö kivuliaiden etäpesäkkeiden hoidossa on vähäistä, raportoitiin hoitoalueella neurologisia vammoja, neuropaattista kipua ja infektiota.74 systeemisen antitumor-hoidon valinnassa kasvaimen patologinen tyyppi on tärkein. Lymfoomissa ja sukusolukasvaimissa, joihin liittyy luun kemoterapiaa, voi olla parantava, kun taas munuaissolukarsinoomassa tai melanoomassa sillä on vain vähän vaikutusta.3

äskettäin on esiintynyt Kabotsantinibia (XL184), oraalista tyrosiinikinaasin estäjää, jonka kohteita ovat VEGFR2, MET, KIT ja mutaatiovaikutteisesti aktivoitunut RET. Siihen liittyi suuria luustokuvausten paranemisprosentteja, mutta haittavaikutukset vaativat annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä. Lisäksi metastaattisessa eturauhassyövässä havaittiin kabotsantinibilla tilastollisesti merkitsevää paranemista taudin etenemisvapaassa elinajassa lumelääkkeeseen verrattuna.

leikkaus on tarkoitettu vain pitkien luiden ja lonkkanivelten murtumille, selkäytimeen liittyville murtumille tai ääreishermon puristukselle.5

stereotaktinen radiokirurgia on noussut uudeksi hoitovaihtoehdoksi selkärangan ja selkäytimen sisällä tai niiden läheisyydessä sijaitsevien etäpesäkkeiden monitieteisessä hoidossa. Stereotaktisen radiokirurgian tavoitteena on parantaa perinteisen fraktioidun sädehoidon paikallista hallintaa ja olla tehokas aiemmin säteilytettyjen leesioiden hoidossa, jonka turvallisuusprofiili on hyväksyttävä. Stereotaktinen radiokirurgia tarjoaa useita teoreettisia etuja hoitomuoto selkärangan kasvaimia: varhainen hoito näiden vaurioiden ennen kuin potilas tulee oireenmukainen ja vakautta selkärangan, se välttää tarvetta säteilyttää suuria segmenttejä selkäytimen, varhainen hoito selkärangan vaurioita voi välttää tarvetta laaja selkärangan leikkaus dekompression ja kiinnitys näillä jo heikkokuntoisia potilaita ja voi myös välttää tarvetta säteilyttää suuria segmenttejä selkärangan, jonka tiedetään olevan haitallinen vaikutus luuytimen varaukseen näillä potilailla. Avoleikkauksen välttäminen ja luuytimen toiminnan säilyttäminen helpottavat tässä potilasryhmässä jatkuvaa kemoterapiaa. Toinen etu on, että hoito voidaan suorittaa yhdessä päivässä eikä useiden viikkojen aikana. Stereotaktisen radiokirurgian rajoitukset selkärangan etäpesäkkeiden hoidossa ovat: kirjallisuuden laatu on huono; satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta ei ole tehty; stereotaktinen radiokirurgia on kalliimpaa kuin tavanomainen RT. 76,77

luun etäpesäkkeiden hoitovasteen arviointi on vaikeaa; paranemisprosessin tapahtumat ovat hitaasti kehittyviä ja varsin hienovaraisia, lyyttisten vaurioiden skleroosi alkaa näkyä vasta 3-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja kestää yli vuoden kypsyä. On yleisesti hyväksytty, että lyyttisten etäpesäkkeiden skleroosi, jolla ei ole radiologista näyttöä uusista leesioista, muodostaa kasvaimen regression (osittainen vaste). Sekoittavia tekijöitä ovat skleroosin ilmaantuminen alueelle, joka oli aiemmin normaali. Metastaattisen taudin onnistuneen hoidon jälkeen uuden luun muodostumisen paranemisprosessit aiheuttavat merkkiaineiden kertymän alustavan lisääntymisen, ja tämän vaiheen aikana suoritetut skannaukset todennäköisesti osoittavat uuden luun lisääntyneen tuotannon ja isotooppien kertymän vähenevän vähitellen.33