liuottimet ovat saaneet paljon huomiota vihreän kemian toimialalla . Tämän voidaan katsoa johtuvan reaktiossa (erityisesti puhdistusvaiheessa) tai formulaatiossa tyypillisesti käytetystä suuresta määrästä liuotinta . Tästä huolimatta liuotin ei ole suoraan vastuussa reaktiotuotteen koostumuksesta, eikä se ole formulaation aktiivinen komponentti. Sen vuoksi myrkyllisten, helposti syttyvien tai ympäristöä vahingoittavien liuottimien käyttö vaikuttaa tarpeettomalta, koska näillä ominaisuuksilla ei ole vaikutusta sen järjestelmän toimintaan tai kehitykseen, jossa liuotinta käytetään. Nämä liuottimen käytön valitettavat seuraukset liittyvät kuitenkin usein käyttötarkoitukseen tarvittavan liuottimen hyödyllisiin ominaisuuksiin. Liuottimien haihtuvuus mahdollistaa liuottimen talteenoton ja puhdistuksen tislaamalla, mutta aiheuttaa myös ei-toivottuja ilmapäästöjä ja työntekijöiden altistumisriskin. Amidiliuottimilla on suuri polaarisuus , jota tarvitaan useiden substraattien liuottamiseen ja reaktioiden nopeuttamiseen, mutta tämä toiminnallisuus edellyttää usein lisääntymistoksisuutta . Polaarisuusasteikon toisessa päässä hiilivetyliuottimet kykenevät liuottamaan öljyjä uutoissa ja suorittamaan erotuksia , mutta samalla ne ovat erittäin palavia, ja niiden alhainen vesiliukoisuus (korkea logP) liittyy biokertyvyyteen ja myrkyllisyyteen vesieliöille .

yritettäessä poistaa ei-toivottuja liuottimia korvaavissa strategioissa etsitään usein rakenteellisesti samankaltaisia yhdisteitä, jotka eivät vielä kuulu niihin lainsäädäntötoimenpiteisiin, joita tavallisesti tarvitaan, jotta voidaan pakottaa toimiin tässä suhteessa. Näin bentseeni, koska se virallisesti tunnustettiin karsinogeeniksi 1900-luvun puolivälissä, korvataan yleensä tolueenilla . Samoin Montrealin pöytäkirja on rajoittanut hiilitetrakloridin käyttöä vuodesta 1989 lähtien, koska se heikentää otsonikerrosta . Tyypillisesti halogenoituja liuottimia kloroformia ja dikloorimetaania (DCM) käytetään nyt sen sijaan. On tärkeää korostaa, että nämä toimenpiteet ovat osoittautuneet lyhytnäköisiksi, kun on kyse yhä tiukemmasta kemiallisesta valvonnasta kaikkialla maailmassa. Tolueenin Epäillään vaurioittavan sikiötä ja aiheuttavan elinvaurioita pitkäaikaisen altistumisen seurauksena . Kloroformi ja dikloorimetaani ovat Maailman terveysjärjestön IARC: n arvioiden mukaan todennäköisesti karsinogeenisia ihmisille . Lisäksi dikloorimetaanin, joka on myös lyhytikäinen halogenoitu aine, on nyt osoitettu tuhoavan myös otsonia .

kemikaalien rekisteröinnistä, arvioinnista, lupamenettelyistä ja rajoituksista (REACH) annetussa Euroopan asetuksessa on otettu käyttöön tolueenia, kloroformia ja dikloorimetaania koskevia rajoituksia tietyin ehdoin (Taulukko 1) . REACH-asetus vaikuttaa nyt monien kemikaalien tuontiin ja käyttöön Euroopassa. Tuotteet, joiden todetaan olevan REACH-asetuksessa vahvistettujen edellytysten vastaisia, poistetaan markkinoilta vaarallisia muita kuin elintarvikkeita koskevan nopean hälytysjärjestelmän (RAPEX) tiedotusjärjestelmän avulla . Vain pienen näytteen ottamiseksi kielletyt tuotteet ovat vuonna 2015 sisältäneet tolueenia , kloroformia tai bentseeniä sisältäviä liimoja , ja joskus hälyttävän merkittävissä määrin .

tulevia eurooppalaisia liuottimia koskevia kieltoja silmällä pitäen ehdokaskemikaalit on sijoitettu luetteloon ”erityistä huolta aiheuttavat aineet” (SVHC) ennen REACH-asetuksen asettamista rajoituksista . Erityisesti liuotinkäyttäjien osalta amidit N,N-dimetyyliformamidi (DMF), N,N-dimetyyliasetamidi (dmac) ja N-metyylipyrrolidinoni (NMP) sekä tietyt hydroksieetterit ja klooratut liuottimet ovat olleet tarkastelun kohteena (Taulukko 2). Rakenteeltaan samankaltaisia liuottimia voidaan helposti hankkia pudotuskorvikkeina, mutta niihin liittyy todennäköisesti monia samoja ympäristö -, terveys-ja turvallisuusongelmia (EHS), joita on nähty historiallisissa esimerkeissä liuottimien korvaamisesta. Muiden alueiden ympäristövirastoilla on omat lähestymistapansa vaarallisten kemikaalien sääntelyyn, sillä liuottimiin vaikuttaa voimakkaasti niiden VOC-tila ja siten suuri altistumisriski .

liuottimien luokittelemiseksi niiden EHS-profiilien perusteella on laadittu liuottimien valinta-oppaita, jotka antavat enemmän tietoa kuin ”mustavalkoiset” päätelmät viranomaisarvioinneista. Tässä tarkastelussa käsitellään tavanomaisten orgaanisten liuottimien korvaamista vihreämmillä, ihanteellisesti biopohjaisilla orgaanisilla liuottimilla liuottimien valintavälineiden avulla. Tässä työssä viitataan myös kehittyneempien liuottimien korvaamista koskevien lähestymistapojen kehittämiseen, joihin sisältyy myös liuottimen suorituskyky tai käyttökohteeksi räätälöityjen liuottimien suunnittelu, mutta ne eivät ole merkittävän keskustelun perusta tässä työssä.

vihreiden liuottimien määrittely

Fischerin ja ETH Zürichin (tunnetaan myös nimellä Sveitsin liittovaltion teknologiainstituutti) työntekijöiden vuoden 2007 artikkelin otsikossa esittämä kysymys on perustava: ”mikä on vihreä liuotin?” Heidän vastauksensa on nyt vaikutusvaltainen, kaksivaiheinen arviointi ympäristö -, terveys-ja turvallisuus (EHS) ja energiantarpeesta (jota voidaan pitää nopeana LCA-tyyppisenä laskelmana). Kun ymmärretään liuottimen tuottamiseen tarvittava energia ja käyttöiän lopussa käytettävissä olevat mahdollisuudet ottaa osa tästä energiasta talteen, voidaan laskea liuotintuotannon kumulatiivinen nettoenergiatarve (CED). Energian talteenotto voidaan toteuttaa polttamalla tai korvaamalla resurssien kysyntä kierrättämällä liuotin. Käytetyn liuottimen puhdistus tislaamalla on vähemmän energiaintensiivistä kuin uuden liuottimen vastaavan tilavuuden tuottaminen. Poltto tuottaa suoraan energiaa, mutta vaatii tilalle enemmän liuotinta.

menetelmä, jolla CED: tä voidaan vähentää enemmän, riippuu liuottimen tyypistä (Kuva. 1). Kuvassa. 1 1 kg: n liuottimen tuotantoon tarvittava energia esitetään tankoina, joissa on sininen, kiinteä varjostus. Punaisina juovikkaina tankoina näkyy energia, jonka avulla liuotin tislataan sen sijaan, että se tuottaisi enemmän. Säästetty energia (tislaus hyvitys) on esitetty alla. Jätteenpolttohyvitys on jätteenpoltosta saatavan energian talteenotto, jolloin vähennetty CED-arvo on merkitty vihreillä pilkuilla. Suurin osa (mutta ei kaikki) hiilivedyistä poltetaan parhaiten tämän yksinkertaistetun LCA-lähestymistavan mukaisesti (esim., n-Heksaani mutta ei tolueeni). Sama koskee dietyylieetteriä. Funktionalisoidut liuottimet, joilla on pidemmät tuotantoreitit, kierrätetään parhaiten, jotta molekyyliin sen alkuperäisen synteesin aikana sijoitettu Energia ja arvo säilyy (esim.DMF). Etanolin kohdalla hyödyt ovat melko tarkkaan tasapainossa. Samat tekijät ovat julkaisseet vielä tarkemman arvion liuotintuotannon energiantarpeesta .

viiden edustavan liuottimen tuotantoon liittyvä energiantarve

EHS-työkalu, jonka yhteistyökumppaneina CED-arviointi on toimitettu ilmaiseksi helposti käytä taulukkolaskenta (.xls) tiedosto . Menetelmä on täysin julkistettu (Kuva. 2), ja siten, että tarvittavat tiedot ovat saatavilla, sitä voidaan soveltaa mihin tahansa liuottimeen ja mihin tahansa prosessissa käytettävään liuotinyhdistelmään. Luokitus perustuu vaara-ja riskikoodeihin sekä lakisääteisiin altistumisrajoihin. Tämän vuoksi kattavan turvallisuustiedotteen olisi oltava riittävä, jotta voidaan arvioida liuottimen vihreys tätä lähestymistapaa käyttäen. Tätä yritettiinkin tehdä haihtuville metyylisiloksaaniliuottimille erillisessä työssä . Vuodesta 2008 ja maailmanlaajuisen yhdenmukaistetun järjestelmän (GHS) käyttöönotosta alkaen, sellaisena kuin sitä sovelletaan Euroopan luokitus -, Merkintä-ja pakkausmerkinnöistä (CLP) annetulla asetuksella, tätä menetelmää on kuitenkin tarkistettava.

esimerkki ETH Zürichin liuotinasteikosta (fire/explosion category)

suorita numeerinen ranking-järjestelmä. Matalammat pisteet viittaavat vihreämpiin liuottimiin (Kuva. 3). Yleensä tulokset ovat intuition odotusten mukaisia: Alkoholit ja esterit mielletään vihreämmiksi kuin hiilivedyt, joilla puolestaan on paremmat pisteet kuin formaldehydillä (5,6) ja 1,4-dioksaanilla (5,0). Ympäristö -, terveys-ja turvallisuuskysymysten yhtäläisestä painotuksesta voitaisiin keskustella, sillä lisääntymismyrkyllinen dimetyylieetteri (3.7) rekisteröityy vihreämpänä kuin peroksidi, joka muodostaa eetteriliuottimia, kuten dietyylieetteriä (3.9).

Environmental health and safety ranking for five representative liuottimet

yhdistämällä energiantarve liuottimien EHS-pisteisiin saadaan kokonaiskuva liuottimien vaikutuksesta. Metyyliasetaatti ja alkoholiliuottimet tarjoavat optimaalisen tasapainon alhaisen energiantarpeen ja hyvänlaatuisen EHS-profiilin (kuva. 4). Muita hyödyllisiä tietoja ovat tetrahydrofuraanin (THF) tuotannon erittäin suuri energiantarve. Kun pitoisuus on 270 MJ/kg, jota on myöhemmin tarkistettu lähempänä 170 MJ/kg seuraavassa julkaisussa , THF: n tislaus on suositeltavaa vähentää CED: n kokonaismääräksi vain 40,1 MJ/kg. Vastaavasti dietyylieetteri (jonka CED on alhaisempi) on parasta polttaa nettoenergian käytön minimoimiseksi. Polttamisen vaikutukset ilmakehään aiheutuviin päästöihin eivät kuulu tämän arvioinnin piiriin, mutta niitä olisi tarkasteltava käytännössä erityisesti sellaisten typpi-ja rikkipitoisten liuottimien osalta, jotka polttamisen yhteydessä aiheuttavat NOx-ja SOx-päästöjä .

kartta EHS: n ja CED: n arvoista edustaville liuottimille

samalla linjalla ovat myös Rowanin yliopiston Slater ja Savelski kehitetty menetelmä, jolla voidaan vertailla prosessin eri liuotinvaihtoehtoja . Hekin ovat tuottaneet taulukkolaskennan, jota kuka tahansa voi käyttää vapaasti . Kullekin liuottimelle laadittiin indeksi, joka koostuu 12 ympäristöparametrista, mukaan lukien työterveysnäkökohdat (Välitön myrkyllisyys, biohajoavuus, ilmaston lämpenemispotentiaali jne.). Turvallisuusnäkökohtia, kuten leimahduspiste ja peroksidin muodostuminen, ei käytetä liuottimien valintaparametreina. Tätä päätöstä voisi pitää laiminlyöntinä, ainakin se on poikkeama ETH Zürichin EHS-lähestymistavasta. Parametrien yhteenlasku (skaalattu asianmukaisesti käyttäjän määrittelemällä painotuksella) tuottaa pisteet 0: n (vihrein) ja 10: n (vähiten vihreä) väliltä. Kun otetaan huomioon käytetyn liuottimen määrä, prosesseja voidaan verrata alhaisimman liuottimen vaikutuksen arvioimiseen. Tätä Rowan Universityn lähestymistapaa käytettiin sildenafiilisitraatin (VIAGRA™: n vaikuttava aine) reittien arvioimiseen, osoittaen, miten niiden ”kokonaisprosessien vihreysindeksi” laski 400-kertaisesti alkuperäisestä lääketieteellisestä kemiallisesta prosessista uusimpaan kaupalliseen reittiin.

tästä menetelmästä luotiin myös yli 60 liuotinta sisältävä liuotinvalintataulukko . Ainoa Krooninen myrkyllisyys on karsinogeenisuus, joten lisääntymistoksisilla liuottimilla, kuten NMP: llä, on korkeampi koettu vihreys (eli 3.0 / 10.0) kuin mitä voidaan odottaa (esimerkiksi 1-butanolipisteet 4.6). Kuten hiilivetyliuottimien erityisesimerkki osoittaa, Rowan-yliopiston lähestymistapa tarjoaa paremman erotuksen liuottimien välillä verrattuna ETH Zürichin työkaluun (Kuva. 5). Kuvassa. 5, asteikot ETH Zürich (vasemmalla, 0-9) ja Rowan University (oikealla, 0-10) liuotin vihreys arvioinnit on esitetty siten, että pisteet etanoli ovat yhtä suuria, eikä rinnastaa kaksi riippuvaista muuttujaa. Etanoli sisältyy vertailuarvoon, koska molemmat järjestelmät ovat yhtä mieltä siitä, että se on vihreä liuotin (etanolia ei ehdoteta vaihtoehdoksi hiilivetyliuottimelle). Vaikka ETH Zürichin kehittämässä lähestymistavassa ei voida tehdä mielekästä eroa hiilivetyjen vihreyden välillä, Rowan Universityn arvio tarjoaa suurempaa vaihtelua tämän joukon välillä. Näin ollen sykloheksaania ja n-heptaania pidetään n-pentaania ja n-heksaania vihreämpinä, ja aromaattisten liuottimien vihreys kasvaa metyyliryhmän substituutiolla.

tavanomaisten hiilivetyliuottimien vihreys suhteessa etanoliin

liuotinvalinta tutkimuskemiaan

yleinen käsite luoda sijoituksia liuotin vihreys on ottanut eri suuntaan kemianteollisuuden. Erityisesti lääketeollisuus on halunnut luoda oman institutionaalisen hierarkiansa liuottimien vihreydestä sen jälkeen, kun on tajuttu, että liuotin on tyypillisen reaktion pääkomponentti farmaseuttisen vaikuttavan ainesosan valmistuksessa . Tämän seurauksena prosessiliuottimet aiheuttavat suurimman osan energiankäytöstä, jätteistä ja kasvihuonekaasupäästöistä . Tämä tekee liuottimien käytön minimoinnista ja vihreämmistä korvaavista aineista ensisijaisen tavoitteen, ja se on usein helppo tavoite vihreän kemian aloitteissa . Vaikka liuotinvapaa kemia on aina kiinnostanut vihreitä kemistejä, se ei ole yleisesti sovellettavissa lääkeaineiden ja muiden hienokemikaalien synteesiin. Liuottimella voi olla suuri vaikutus reaktionopeuteen ja tuotteen selektiivisyyteen , eikä liuottimen käytön yleisempiä hyötyjä reaktioissa pidä myöskään unohtaa. Liuottimet toimivat jäähdytyselementtinä ja lämpötilan säätelijänä, laskevat seoksen viskositeettia ja parantavat massan siirtoa sekä mahdollistavat selektiiviset uuttamiset ja erotukset .

Liuotinvalintatyökalut eivät aina vaadi käyttäjää tekemään laskelmia ja vertailemaan numeerisia rankingjärjestelmiä. Yksinkertaisista visuaalisista apuvälineistä voidaan valita vaihtoehtoisia liuottimia, joiden myrkyllisyys on vähäistä, turvallisuusnäkökohdat vähäisiä ja ympäristövaikutukset vähäisiä . Tähän tarkoitukseen on nyt saatavilla jopa matkapuhelinsovelluksia . Lääkealan pienimuotoisille kemian laboratorioille suunnitellut liuotinvalinta-oppaat ovat yleensä luetteloita liuottimista, jotka on järjestetty yrityksen käyttöpolitiikan mukaan. Verrattuna ETH Zürichin ja Rowanin yliopiston työkaluihin, asetusten (taulukot 1, 2) ja lääketeollisuuden liuotinvalintaoppaiden suositusten välillä on selkeämpi korrelaatio. Tässä teoksessa on yhdistetty vertailutarkoituksessa kolme merkittävää lääkekemiaan kehitettyä opasta (Figs. 6, 7). Värikoodi on yleisesti käytetty ”liikennevalojärjestelmä”, jossa kutakin liuotinta koskeva huomautus on kunkin yrityksen asettamien ehtojen mukainen. Jos Pfizer pitää liuotinta ”käyttökelpoisena”, GSK toteaa, että sillä on ”joitakin ongelmia” ja Sanofi ehdottaa ”korvaamista suositeltavana” (kuten tolueenin tapauksessa). Kuvat 6 ja 7 on lyhennetty siten, että ne sisältävät ainoastaan liuottimia, joista on vähintään kaksi mainintaa Pfizer -, GSK-ja Sanofi-lääkkeiden kemikaalien valinta-oppaissa. Laajennettu versio, joka sisältää kaikki kolmen työkalun sisältämät liuottimet, esitetään lisätiedostona (Lisätiedosto 1).

Unified version of general solvent selection guides for medicinal chemists (part 1)

Unified version of general solvent selection guides for medicinal chemists (part 2)

Pfizer oli ensimmäinen yhtiö, joka julkaisi värikoodinsa hierarkkinen liuotinvalintaopas lääkekemisteille . Työkalu on yksinkertainen asiakirja, joka luettelee liuottimet ”suositeltaviksi”, ”käyttökelpoisiksi” tai ”ei-toivotuiksi” (viittaa viikunoihin. 6, 7; Lisätiedosto 1). Pfizer on asettanut etusijalle käyttäjäystävällisyyden tehdessään tämän liuotinvalintaoppaan, joskin vain rohkaistakseen kemistejä käyttämään sitä. Tämän seurauksena voidaan katsoa, että tämä työkalu on rajallinen ja epävanhurskas, mutta edistämällä pieniä muutoksia, jotka vain harvat pitäisivät häiritsevinä työhönsä, suuri hyöty voidaan tuntea koko yrityksen. Pfizer-liuottimen valinta-oppaan lisäksi annetaan hyödyllinen korvausohje ei-toivotuille liuottimille (Taulukko 3). Tässä oheisvälineessä ne ehdottavat dikloorimetaania muiden kloorattujen liuottimien korvaajaksi tapauksissa, joissa klooraamatonta liuotinta ei voida käyttää. Vaikka tämä ei suinkaan ole ihanteellinen johtopäätös, ottamalla tämän työkalun käyttöön lääketieteellisissä kemian laboratorioissaan, Pfizer ilmoitti itse asiassa kloorattujen liuottimien käytön vähentyneen 50% 2 vuoden aikana ja saavuttaneensa 97% vähennyksen ei-toivotuissa eettereissä (erityisesti di-isopropyylieetterissä). He havaitsivat myös n-heptaanin käytön lisääntyneen neurotoksisen n-heksaanin ja haihtuvamman ja syttyvämmän n-pentaanin sijaan. Näin ollen voidaan päätellä, että lisäämällä tietoisuutta liuotinkysymyksistä johtaminen voi ohjata penkkikemistejä kohti vihreämpää liuottimen käyttöä yksinkertaisimmilla liuottimien valintavälineillä.

GlaxoSmithKline (GSK) oli jo Pfizer medicinal chemistry Toolin julkaisuun mennessä tuottanut liuotinvalinta-oppaita prosessikemisteille . GSK seurasi perässä yksinkertaistettua liuotinvalintaopasta itse lääkekemian laboratorioille, joka oli johdettu päivitetystä ja laajennetusta liuotinarvioinnista . Menetelmä on monipuolisempi kuin Pfizer-työkalu, jossa on yksityiskohtainen erittely eri EHS-luokkien pisteistä, jotka ovat vapaasti käytettävissä pääartikkelin täydentävinä tietoina . Yksi merkittävä ero Pfizer-ja GSK-luokitusten välillä liuottimen vihreyden osalta on metyylietyyliketoni (MEK), jota pidetään Pfizerin parempana, mutta jolla katsotaan olevan GSK: n kannalta merkittäviä ongelmia (Kuva. 7). Selvyyden vuoksi totean, että MEK: lla on vakavia ympäristövaikutuksia , mutta sitä on turvallista käsitellä vähäisellä myrkyllisyydellä . Kontrasti sen EHS-ominaisuuksien välillä on todennäköisesti syynä kahden liuottimen valinta-oppaan erilaisiin tulkintoihin, joissa Pfizer-työkalua painotetaan enemmän terveyteen ja turvallisuuteen. GSK medicinal chemistry solvent selection guide-oppaan taustalla olevia tietoja käyttävät myös prosessinkehityksen tutkijat, ja ne sisältävät näin ollen enemmän ympäristöparametreja.

viime aikoina Sanofi on myös tarjonnut vastaavan liuottimen valinta-oppaan . Työkalu on kehittynyt yhtiön sisäisen liuotinvalinta-oppaan varhaisesta versiosta, jossa liuottimet jaettiin suositusluetteloon ja korvausluetteloon. Synteettisiä reittejä kehittävien kemistien oli perusteltava liuottimien käyttöä korvauslistalla todistamalla, että mikään vaihtoehto ei toimi yhtä tehokkaasti. Korvauslista oli kuitenkin kirjoittajien kertoman mukaan hyvin pitkä ja kömpelö . Sen vuoksi kehitettiin uusi työkalu, joka tarjosi jokaiselle liuottimelle viitekortin, joka sisälsi hyödyllisiä ominaisuuksia koskevia tietoja. Kutakin liuotinluokkaa koskevaa liuotinvalintataulukkoa, jossa annetaan yleinen suositus kutakin liuotinta varten, täydennetään odotetuilla rajoituksilla ja niihin liittyvillä varoituksilla. Sanofi solvent selection guide sisältää paljon enemmän liuottimia kuin Pfizer ja GSK medicinal chemistry tools. Kunkin liuottimen Yleispäätelmä on esitetty aiemmin viikunoissa. 6 ja 7 (laajennetussa versiossa katso Lisätiedosto 1). Seuraavat pelkistetyt tiedot vain dipolaarisista aproottisista liuottimista osoittavat Sanofi-liuottimen valinta-oppaan yksityiskohdat (kuva. 8). Käytössä on tutut liikennevalojen värikoodit lisäosoittimineen. Lääkeaineissa käytetään kansainvälisen Yhdenmukaistamiskonferenssin (ich) mukaisia jäännösliuotinrajoja .

Sanofi solvent selection guide for selected dipolar aproottiset liuottimet

lainsäädäntöluokkien käyttö tekee Sanofi solvent selection guidesta teollisesti relevantin, ohjatun pakostakin enemmän kuin mitään henkilökohtaista käsitystä siitä, mitä vihreä liuotin todellisuudessa on. Yleinen sijoitus ja muiden huolenaiheiden luettelo tekevät työkalusta hyödyllisen tutkimuskemian laboratorioiden käyttäjille, jotka eivät välttämättä ole suoraan tekemisissä liuottimien käytön sääntelyrajoitteiden kanssa. FIG: n amidiliuottimet on korvattava. 8, jossa asetonitriili ainoa suositeltu liuotin, jota voitaisiin käyttää sen sijaan. Vaihtoehtojen puuttuminen vihreille dipolaarisille aprotiikoille on ilmeistä, edes asetonitriiliä ei pidetä vihreänä liuottimena muissa liuottimen valinta-oppaissa . Korkeampien lämpötilojen reaktioissa dimetyylisulfoksidi (DMSO) ja sulfolaani saattavat olla hyväksyttäviä vaihtoehtoja, joskin korvaaminen on suositeltavaa.

Pfizer -, GSK-ja Sanofi-liuottimien valinta-oppaista kerätyt tiedot tuottavat useita päätelmiä. Vihreimmät liuottimet (so., joissa on kolme vihreää tummennettua merkintää tai kaksi vihreää merkintää ja tyhjä merkintä viikunoissa. 6 ja 7) ovat vesi, n-propyyliasetaatti, i-propyyliasetaatti, 1-butanoli ja 2-butanoli. Tämä sarja on erittäin rajoitettu, sillä ainoastaan veden rinnalla esiintyvät Alkoholit ja esterit tunnustetaan kautta linjan vihreiksi liuottimiksi. Tämä johtopäätös on sopusoinnussa ETH Zürichin ja Rowan University tools. Myös vähiten toivottavista liuottimista voidaan tehdä johtopäätöksiä. Seuraavia liuottimia pidetään yksiselitteisesti epätoivottavina, jos niitä ei ole jo kielletty (ts., vähintään kaksi punaista tai mustaa tummennettua kohtaa viikunoissa. 6 ja 7, ei keltaisia tai vihreitä merkintöjä): kloroformi, 1,2-DCE, hiilitetrakloridi, NMP, DMF, DMAc, bentseeni, heksaani, 1,4-dioksaani, 1,2-DME, dietyylieetteri ja 2-metoksietanoli. Tämä joukko sulkee pois monet dipolaariset aproottiset, klooratut, hiilivety-ja eetteriliuottimet. Kemistien tulee olla varovaisia käyttäessään tämäntyyppisiä liuottimia ja harkita valintansa vaikutuksia EHS: ään. 2-Metyylitetrahydrofuraani (2-Metf) ja tert-butyylimetyylieetteri (tbme) ovat tässä suhteessa suositeltavampia kuin THF ja dietyylieetteri. Jos liuotinluokassa ei ole vihreitä vaihtoehtoja, on selvää, että vain epätavallisissa olosuhteissa jokin edellä mainituista vihreistä liuottimista voi korvata punaiset tai mustat listatut liuottimet ilman, että prosessia on merkittävästi uudelleenmuotoiltu. Lisäkomplikaationa viikunoissa on kolme liuotinvalintaohjetta. 6 ja 7 eivät aina ole samaa mieltä. Esimerkiksi asetonitriili saavuttaa erilaisen lopputuloksen jokaisessa liuottimen valinta-oppaassa.

liuottimien pisteytys vihreämpää kemiaa varten

yksinkertainen kolmivaiheinen ja värikoodattu lähestymistapa liuottimien luokitteluun lääketieteelliseen kemiaan on se etu, että niitä on helppo tulkita, mutta sen kustannuksella, että annettujen tietojen syvyyttä rajoitetaan. Suuremman mittakaavan reaktioita suunniteltaessa tarvitaan enemmän tietoa jokaisesta liuottimesta, koska prosessi on suunnattu kaupalliseen mittakaavaan, jossa kaikki EHS-kysymyksiin liittyvät huolet suurennetaan. GlaxoSmithKline (GSK) oli ensimmäinen lääkeyhtiö, joka julkaisi liuotinvalintaoppaan, joka oli tarkoitettu käytettäväksi prosessinkehityksessä . Alkuperäisessä esitelmässään kukin 35: stä suositeltavasta liuottimesta on suhteellisesti paremmuusjärjestyksessä 1: stä (ungreen) 10: een (green) neljässä jäteluokassa, ympäristövaikutukset, terveys ja turvallisuus . Kussakin luokassa tarkastellaan useita muuttujia. Jäteluokkaan kuuluvat esimerkiksi poltto, liuottimien talteenotto ja biologisten jätteiden käsittely. Polttoon vaikuttavia liuottimen ominaisuuksia ovat sen palamislämpö, HCl: n tai dioksiinin muodostumisen mahdollisuus tai NOX-ja SOX-päästöt sekä sen vesiliukoisuus (Kuva. 9). Täydellinen luettelo luokista esitetään liitteenä olevassa lisätiedostossa (Lisätiedosto 1). Myöhemmin lähestymistapaa laajennettiin sisältämään viides elinkaariarviointia käsittelevä kategoria .

jotkut ominaisuudet, jotka ratkaisevat liuottimien jäteasteikon GSK: n liuotinvalintaoppaissa

julkaistuaan lääketieteellisen kemian liuotinvalintaoppaansa GSK lisätty uusi reaktiivisuus/stabiilisuus-asteikko ja lainsäädännölliset merkinnät, jotka osoittavat, missä liuottimien käyttöä koskevia kontrolleja on . Uusimmasta GSK-luokittelusta on esitetty paljon lyhennetty versio nimellä Fig. 10, listaamalla vain dipolaariset aproottiset liuottimet esimerkkinä vaikeasti korvattavasta liuotinluokasta. Luokat ovat jätteet, ympäristövaikutukset, terveys, syttyvyys, reaktiivisuus ja elinkaariarviointi (LCA). Lainsäädännöllinen valvonta on myös merkitty ”lipuilla” kuviossa. 10. Pisteytysjärjestelmä korostaa dipolaaristen aproottisten liuottimien turvallista käyttöä, mutta myrkyllistä luonnetta. Erillisten pisteiden välisen kontrastin vuoksi tällainen tietojen esittäminen on hyödyllisempää kuin yksittäinen EHS-indikaattori. ETH Zürichin ja Rowanin yliopistojen lähestymistavat voivat tässä tapauksessa antaa harhaanjohtavan ”keskiarvon”. Tarkempi kuvaus eri pisteistä ratkaisee myös viikunoissa esitettyjen värikoodien kolmen tason arviointien epäselvyyden. 6 ja 7.

ote GSK: n liuotinvalintaoppaasta (dipolaariset aproottiset liuottimet)

GSK: n työkaluissa tehdyt päätökset eivät ole vakaita tuomioita, mutta dynaamisia ja muuttuvia uuden tiedon ja muuttuvan yhtiön politiikan edessä. Itse asiassa kunkin liuottimen pisteytykset ovat muuttuneet ajan myötä . GSK: n käyttämä lähestymistapa hyödyntää kunkin luokan muodostavien ominaisuuksien geometrista keskiarvoa määrittääkseen kullekin EHS-pisteelle numeerisen asteikon. Alaraja ja yläraja on määritelty siten, että 1-10-asteikko ei veny liian pitkälle outlierijoilla, jotka paakkuuntuisivat useimpiin liuottimiin asteikon keskivaiheilla (Kuva. 11) . Tämä tarkoittaa sitä, että EHS-pisteet riippuvat siitä, mitä liuottimia arviointiin sisältyy, mikä on vaarana tahallisesti luodulle harhalle ja muuttuu uusien liuottimien lisätessä. Laskennan etuna on se, että lopullinen pisteytys ei ole muuten Subjektiivinen, ja hyödyllinen pistejako saadaan 1: stä 10: een.

normalisointi GSK solvent selection guide scores

käsite numeeristen pisteiden antamisesta EHS-profiiliin liuottimista on osoittautunut suosittu, ja myöhemmin toistetaan muissa toimielimissä. American Chemical Society (ACS) Green Chemistry Instituten (gci) Pharmaceutical Roundtable käynnistettiin vuonna 2005, yhdistäen 14 kumppaniorganisaatiota, joiden tarkoituksena on asettaa yhteisiä tavoitteita ja standardeja vihreän kemian käytännöille. Yhdessä he kehittivät liuottimen valintaoppaan, jossa käytettiin GSK: n liuotinvalintaoppaasta tuttua numeerista pisteytys-ja värikoodausta sekä julkaisematonta AstraZeneca-vastaavaa . Se on myös muutettu matkapuhelinsovellukseksi . ACS gci-liuotinvalintaoppaassa on yksi terveys-ja turvallisuusluokka, johon liittyy kolme ympäristökriteeriä. Dipolaaristen aproottisten liuottimien arviointi esitetään kuviona Fig. 12, joka tarjoaa vertailun aikaisempiin liuotinvalintataulukoihin (viikunat. 8, 10). Huomaa pisteytys on päinvastainen verrattuna GSK työkalu. Värikoodien jakauma on kuitenkin sama: kolme huonointa mahdollista pistettä (8, 9 ja 10) tummennetaan punaisella ja ihanteelliset pisteet (1, 2 ja 3) vihreällä. Loput vaihtoehdot on värjätty keltaisella. Täydellisen ACS GCI-oppaan tarkastus paljastaa yleensä, että punaisia (eli epävihreitä) pistemääriä on hyvin vähän , mikä toistuu kuviossa. Myös 12. Liuottimia sisältävää rikkiä rangaistaan polttamisen yhteydessä syntyvistä SOX-päästöistä. Useilla eetteriliuottimilla on huonot turvallisuus-tai terveyspisteet, mutta suurimmaksi osaksi tätä työkalua voidaan pitää anteeksiantavampana kuin esimerkiksi GSK-liuotinvalintaopasta. Esimerkiksi terveyspisteisiin ei näytä sisältyvän kroonista myrkyllisyyttä, mikä aiheuttaa huolta NMP: n, DMF: n ja dmac: n osalta (Taulukko 2). ACS gci-liuotinvalintaoppaassa annettujen toimeksiantojen taustalla oleva tiedon puute herättää kysymyksiä, mutta tämä on yhteinen huolenaihe ja sitä lievittävät ainoastaan ETH Zürichin ja Rowan Universityn kehittämät Interaktiiviset työkalut, jotka myös itse vääristelevät yleisiä amidiliuottimia DMF, dmac ja NMP vihreinä liuottimina.

ote ACS gci-liuotinvalintaoppaasta (dipolaariset aproottiset liuottimet)

voidaan väittää, että GSK: n ja ACS: n gci-työkaluista, joista jokaisella on eri parametreista johdettu numeerinen asteikko, on liian vaikea tasapainottaa näitä eri näkökohtia ja saavuttaa vankka johtopäätös. Eri värikoodien raja-arvot määräytyvät oppaan suunnittelijoiden mieltymysten mukaan, eivätkä ne välttämättä ole yhdenmukaisia työkalujen tai säädösten kanssa. Tähän on vastattu tuoreemmassa pyrkimyksessä luoda liuotinvalintaopas, jossa painotetaan enemmän viranomaisvalvontaa. Tämän työkalun ovat rakentaneet Sanofin, GSK: n, Pfizerin, Yorkin yliopiston ja Charnwood Consultantsin tutkijat osana chem21–nimistä tutkimusyhteistyöhanketta, joka on julkisen ja yksityisen sektorin kumppanuus innovatiiviset lääkkeet-aloitteen (imi) puitteissa . Liuottimien vihreyden määrittelyssä käytetty lähestymistapa on vahvasti johdettu aineiden luokituksen, merkintöjen ja pakkausten maailmanlaajuisesta yhdenmukaistetusta GHS-järjestelmästä (Global Harmonized System of classification, labelling and packaging, CLP). Menetelmä on avoimesti saatavilla artikkelin lisätietona, ja sitä voidaan käyttää halutulla tavalla laajentamaan ja räätälöimään arviointia uusiin liuottimiin. Näin tämä viimeaikainen kehitys osoittaa selkeän kehityksen ETH Zürich-työkalusta, joka perustuu jälleen vaarakoodeihin ja liuottimien fysikaalisiin ominaisuuksiin, mutta joka on päivitetty vastaamaan viimeisimpiä kemiallisia määräyksiä. Keskeinen ero on siinä, että kunkin liuottimen lopullinen sijoitus CHEM21-oppaassa on johdettu sen vähiten vihreästä ominaisuudesta, ei keskiarvosta tai yhteenlaskusta toisiinsa liittymättömistä ominaisuuksista. Asteikon yläraja on kymmenen huonoimpana pisteenä, mutta aiemmista työkaluista poiketen arvosana seitsemän on nyt tummennettu punaisella. Lisäksi jokaiseen liuottimeen liittyy lause, kuten Pfizerin, Sanofin ja GSK: n yksinkertaistetuissa lääkekemian liuotinvalinta-oppaissa. Tämä tarkoittaa, että työkalun yksityiskohtaista tutkimista ei aina tarvita sen käyttämiseksi. Tämän yhteenvedon hyödyllisyys ja paikkansapitävyys on kuitenkin kyseenalaista, koska asiasta vastaava hankekonsortio on toisinaan hylännyt datalähtöisen menetelmän. Tämä voidaan nähdä asetonitriilille ja DMSO: lle seuraavassa vain dipolaaristen aproottisten liuottimien otteessa (Kuva. 13). Tämä korostaa, että liuottimien valinta ei voi koskaan olla eksaktia tiedettä, ja organisatorinen mieltymys tiettyihin liuottimiin vaikuttaa jokaiseen nimitykseen, aivan kuten erään kemistin aikaisempi kokemus liuottimista on historiallisesti määrittänyt oman liuotinvalintansa henkilökohtaiselta pohjalta. Liuottimien valintaopas perustuu kuitenkin kokemukseen ja sääntelyyn, ja sen avulla voidaan mukauttaa liuottimien käyttö ennakoituihin kontrolleihin ja vaarallisten kemikaalien rajoituksiin tulevaisuudessa, mikä helpottaa siirtymistä vihreämpään liuottimien käyttöön. Huomaa myös, että amidiliuottimien terveyspisteet edustavat reprotoksisuutta paremmin kuin ACS gci-liuottimien valintaoppaassa.

ote CHEM21 (tavanomainen) liuotinvalintaopas (vain dipolaariset aproottiset liuottimet)

chem21 Consortium on erikseen tarkastellut kolmen liuottimien valintaoppaan (GSK, AstraZeneca, ACS gci) päätelmiä pyrkiessään tuottamaan konsensuksen, joka myöhemmin ohjasi oman oppaan kehittämistä edellä tarkastellulla tavalla . Jokainen työkalu mukautettiin kolmeen porrastettuun turvallisuus -, terveys-ja ympäristövaikutusten arviointiin. Tässä työssä liuotinvalintaoppaiden chem21-tutkimuksen tuloksia täydennetään Sanofi-ja uudemmilla chem21-liuotinvalintaoppailla. Yhteensä viisi työkalua voidaan järjestää EHS triple category-muodossa, jonka päätteeksi tehdään kokonaisarvio. Kuvassa. 14, värisuojaus perustuu alkuperäisjulkaisuihin, numerot on poistettu, koska asteikot ovat toisistaan riippumattomia. Turvallisuus -, terveys-ja ympäristökategorioiden tulokset ja yleinen johtopäätös on määritetty CHEM21-tutkimuksen menetelmien mukaisesti GSK: n, AstraZeneca: n ja ACS: n gci-oppaiden osalta . Vihreät (G), keltaiset (Y) ja punaiset (R) merkinnät Kuvassa. 14 on merkitty sellaisiksi. Tämä tarkoittaa, että alkuperäisten välineiden ja yhdenmukaistettujen tutkimustulosten välillä esiintyy ristiriitoja. Esimerkiksi asetonitriili on nyt päätelty ongelmalliseksi (keltainen Luokka) GSK-oppaassa ja yleisesti. Asetonitriili oli kuitenkin värikoodattu punaisella alkuperäisessä GSK: n liuotinvalinta-oppaassa, ja sillä katsottiin olevan suuria ongelmia. Alkuperäisten Sanofi – ja CHEM21-liuotinvalinta-oppaiden tietoja voidaan käyttää suoraan, koska molemmat työkalut ovat kolminkertainen EHS-arviointi, jossa on yleinen johtopäätös jokaisesta liuottimesta joka tapauksessa. Sanofi-liuotinvalinta-oppaassa on käytetty ensisijaisesti työterveyspisteitä. Jos sitä ei ollut saatavilla, terveysluokassa käytettiin ich-pitoisuusrajaa. Chem21-työkalun mahdolliset tarkistetut päätelmät näkyvät oletuspäätelmän oikealla puolella. Tässä verrataan vain dipolaarisia aproottisia liuottimia (Kuva. 14), mutta täydellinen taulukko toimitetaan lisätiedostona (Lisätiedosto 1).

Simplified environmental (E) health (H) and safety (s) rankings for dipolar aproottic solvers

Interpreting Fig. 14, jälleen on selvää, että NMP, DMF ja dmac eivät ole toivottavia liuotinvalintoja. AstraZeneca ja ACS GCI: n kehittämät työkalut ovat arvioinniltaan lievempiä, mutta amidiliuottimien lisääntymistoksisuuden vuoksi ei ole selvää, miksi. Menetelmä, jolla AstraZeneca-pisteet muunnetaan liuottimien valintaoppaiden tutkimista varten, osoittaa NMP: n olevan vihreämpi kuin etyyliasetaatti . Tämä osoittaa selvästi, että AstraZeneca-lähestymistapa liuottimien valintaan ja tunnetut krooniset myrkyllisyysongelmat ovat epäjohdonmukaisia, varsinkin kun NMP on aine, joka aiheuttaa suurta huolta sen käytön rajoituksista Euroopassa . Huolimatta vakausongelmistaan korkeassa lämpötilassa DMSO näyttää olevan vihreämpi vaihtoehto. Sulfolaanikin oli aiemmin tunnustettu paremmaksi liuotinvalinnaksi reprotoksisten dipolaaristen aproottisten liuottimien sijaan . Sulfolaani saa SANOFILTA kolme vihreää värikoodattua pistettä EHS-arvioinnissaan, mutta saa kuitenkin vain yleisen keltaisen sijoituksen, joka tarkoittaa ”korvaaminen suositeltavaa”. Tämä johtuu siitä, että sen ICH-pitoisuusraja lääkeaineissa on kohtalainen tai alhainen (160 ppm), ja sitä rangaistaan lisäksi sen korkeasta sulamispisteestä ja korkeasta kiehumispisteestä . Kokonaissulfolaania suositellaan liuottimena liuotinvalinta-oppaiden tutkimuksessa. Valitettavasti sulfolaania epäillään nyt myös reprotoksiiniksi, mikä käy ilmi chem21-liuottimen valinta-oppaan johtopäätöksistä(Kuva. 13) . Vain uusimmat turvallisuustiedot sisältävät nämä tiedot, eikä niitä kirjoitushetkellä tunneta laajalti . Vaikka sitä suositeltiin vaihtoehtoiseksi liuottimeksi vuosikymmeniä ennen lääketeollisuuden liuotinvalinta-oppaita, ureajohdannainen dimetyylipropyleeni urea (DMPU) ei ole tullut näkyväksi vihreäksi liuottimeksi, mutta sitä voi myös harkita tietyntyyppisille kemioille .

tiivistelmän laatimiseen käytettiin chem21-konsortion tutkimustuloksia liuottimien valinta-oppaista (Taulukko 4) . Konsensusta liuottimien luokittelussa ei aina löytynyt , minkä vuoksi otettiin käyttöön välituotekategoriat ”suositeltava tai ongelmallinen” ja ”ongelmallinen tai vaarallinen”. Joidenkin liuottimien epäselvä sijoittuminen tähän hierarkiaan johtuu siitä, että on erilaisia tulkintoja siitä, mitä tarkoittaa olla vihreä. Kaiken kaikkiaan tutkimus on ollut varsin onnistunut määrittämään joukon ihanteellisia liuottimia. Vihreimpien liuottimien monimuotoisuus on selvästi rajallista, mikä korostaa sitä, että uudet liuottimet on suunniteltava korvaamaan erityisesti amidit, klooratut liuottimet ja hiilivedyt. Yksi todennäköinen vihreä vaihtoehto amidiliuottimille on sulfolaani, mutta kuten aiemmin on keskusteltu, uudemmat arviot ovat vähemmän hyväksyviä (Fig. 13) .

olemassa olevan vihreiden liuottimien luettelon leveyden puute on toistettu eräässä toisessa äskettäisessä yrityksessä tiivistää liuottimien valinta-oppaita . Tässä vihreäksi merkitään vain eräät hapot, Alkoholit, esterit ja eetterit (ja sulfolaani). Eastman et al. perustuu GSK: n, Pfizerin ja Sanofin liuottimien valinta-oppaisiin, mutta lisätietoja ei toimitettu, joten sitä ei tutkita perusteellisesti osana tätä työtä .

liuottimien lähteet

avainkysymys, joka puuttuu näkyvästi lähes kaikista liuottimen valinta-oppaista, on kunkin liuottimen alkuperä. Zürichin ETH-työkalu LIUOTINTUOTANNON CED-arvon laskemiseksi käsittelee tätä suoraan, mutta se rajoittuu tavanomaisiin petrokemiallisiin liuottimiin . Biopohjaisia liuottimia koskevia arvioita on seuraavissa lähteissä . Uusiutuvat raaka-aineet on otettava käyttöön kemianteollisuuden kestävyyden turvaamiseksi . Liuottimien valinta-oppaista on tullut olennainen osa pyrkimystä lisätä hienokemianteollisuuden vihreyttä, mutta vain harvoin on pyritty korostamaan liuottimien uusiutuvuutta tai yksinkertaisesti sisällyttämään biopohjaisia liuottimia näihin työkaluihin . 2-MeTHF on tällä hetkellä etanolin (jota valmistetaan nykyisin pääasiassa biomassasta sen energiakäytön vuoksi) ja DMSO: n (joka on valmistettu hapettamalla puukuituoperaatioiden sivutuote dimetyylisulfidista) lisäksi ainoa yleinen esimerkki neoterisesta (eli rakenteellisesti uudenlaisesta tai epätavanomaisesta) biopohjaisesta liuottimesta , jota käytetään liuottimien valinta-oppaissa . Vaikka valtaosa liuottimista tuotetaan fossiilisista luonnonvaroista, kaikki edistyminen vihreiden liuottimien valinnassa on lyhytnäköistä, ellei uusiutuvia liuottimia tarkastella tasavertaisesti. Neoteeristen liuottimien epätavanomainen toiminnallisuus voi tarjota samat ominaisuudet kuin tavanomaisten liuottimien, mutta välttää tuttujen kemiallisten osien, kuten reprotoksisten amidien, haittoja . Neoteerisen liuottimen yleinen määritelmä ulottuu myös ionisiin nesteisiin , vesipitoisiin liuotinjärjestelmiin , ylikriittisiin nesteisiin ja viritettäviin liuotinjärjestelmiin liittymättä liuottimen alkuperään. Tällaisia liuotintyyppejä ei kuitenkaan vielä löydy liuottimien valinta-oppaista.

liuottimien valinta-oppaita voidaan muuttaa tunnistamaan, mitä liuottimia voidaan valmistaa biomassasta ja kuinka realistinen raaka-aineen muuttaminen biomassaksi on, ottamalla huomioon mahdolliset teknologiset haasteet tai taloudelliset esteet. Tämän osoittamiseksi Prat et al: n laatima liuotinvalintaopas., jossa esitetään yhteenveto taulukossa 4 esitetystä ”survey of solvent selection guides” – tutkimuksesta, on jaettu tätä työtä varten eri liuotinalkuperien luokkiin (Taulukko 5). Biopohjaisten liuottimien kolonni koostuu liuottimista, joita tuotetaan biomassasta suuressa mittakaavassa, ellei yksinomaan. Vesi on sisällytetty biopohjaiseksi liuottimeksi mukavuussyistä. Markkinoilla on saatavilla liuottimia, jotka on taulukossa 5 merkitty ”voidaan hankkia uusiutuvasti”, mutta biomassa ei ole ensisijainen raaka-aine. Liuottimet, joita voidaan tuottaa biomassasta, luokitellaan sellaisiksi, jos ne on johdettu: bio-metanoli (tai syngas), bioetanoli (tai bio-etyleeni), bioetikkahappo, bio-1-butanoli, bio-isobutanoli (tai bio-isobuteeni) ja bioasetoni (jota voidaan käyttää myös isopropanolin mahdollisena esiasteena) . Nämä kaikki ovat erittäin toteutettavissa, vähentää biopohjaisia korvaavia aineita, jotka sopivat olemassa oleviin liuottimien tuotantoketjuihin. Muita helposti saatavilla olevia biopohjaisia kemikaaleja, kuten glyserolia, ei ole lueteltu, koska niillä ei ole mitään tekemistä taulukossa 5 esitettyjen liuottimien kanssa. Ei-toivotut klooratut liuottimet ryhmitellään niiden liuottimien kanssa, joita ei voida valmistaa ehdotetuista biopohjaisista välituotteista. Nämä eivät välttämättä ole teknologiselta kannalta epärealistisia biopohjaisia liuottimia (esim.biopohjaisen metaanin klooraus), mutta toimittajilla ei ole kannustinta tuottaa ja jakaa säänneltyjä karsinogeenisia liuottimia uusiutuvista raaka-aineista.

yhdistettynä GSK: n liuotinkäyttötietoihin vuodelta 2005, Taulukko 5 osoittaa biopohjaisten liuottimien heikon integraation lääketeollisuudessa tuolloin. Vaikka onkin ilahduttavaa, että suositaan heptaanin käyttöä n-heksaanin sijasta ja asetonitriilin käyttöä muiden dipolaaristen aprotien sijaan, kumpikaan ei ole biopohjainen. Samoin tolueenia ja dikloorimetaania käytetään yleisesti muiden, vielä vaarallisempien aromaattisten ja kloorattujen liuottimien sijasta, mutta nämäkin ovat uusiutumattomia liuottimia, joita tutkitaan sääntelyssä, kuten edellä on käsitelty. Suuri osa tästä liittyy uusien liuottimien fysikaalis-kemiallisten ja EHS-tietojen puutteeseen ja niukkaan ymmärrykseen niiden vihreydestä.

yllättävämpää on, että viimeaikaiset asiakirjat, joissa dokumentoidaan prosessinkehitysmenetelmiä, osoittavat 2-MeTHF: n lisääntyneen käytön laajamittaisessa kemiallisessa synteesissä . Taulukossa 5 todetaan, että vihreämpiä liuottimia on saatavilla ja että biopohjaiset liuottimet ovat hyvin edustettuina kategorioissa ”suositeltu” ja ”suositellun ja ongelmallisen”. Helposti saatavilla olevat biopohjaiset liuottimet ovat yleensä proottisia liuottimia, mutta myös estereitä, ketoneja ja eettereitä. Tällöin tarvitaan erityisesti vihreitä ja uusiutuvia hiilivetyliuottimia ja dipolaarista aproottista liuotinta. Taulukossa 5 ei mainita epätavallisia reittejä biopohjaisiin liuottimiin. Biomassan muuttuminen aromaattisiksi peruskemikaaleiksi ja metyylietyyliketoniin ja asetonitriiliin erikoistuneet reitit merkitsevät sitä, että yhä useammilla liuottimilla on mahdollisuus uusiutuvaan raaka-aineeseen.

kahdessa äskettäin julkaistussa liuotinvalinta-oppaassa on nyt mukana epäsovinnaisia biopohjaisia liuottimia, jotka on julkaistu verkossa Green Chemistry-lehdessä kahden viikon sisällä toisistaan . Näitä välineitä ei ole suunniteltu kuvaamaan liuottimien kestävyyttä, mutta sisällyttämällä biopohjaiset liuottimet tasavertaiseen asemaan tavanomaisten liuottimien kanssa voidaan osoittaa myönteistä kehitystä. Ensinnäkin chem21-hankkeen konsortio on laatinut toisen liuotinvalintaoppaan, joka perustuu samaan GHS-johtoiseen menetelmään kuin aiemminkin (Fig. 13), mutta nyt sovelletaan neoteerisiin liuottimiin (Kuva. 15) . Jälleen seitsemän pistettä on tummennettu punaisella. Vaikka tämä malli soveltuu yhtäläisesti kaikkiin liuottimiin, se toteaa usein, että neoteriset liuottimet ovat ”ongelmallisia”, koska saatavilla ei ole riittävästi toksikologisia tai ekologisia tietoja (tämä on oletuspäätelmä, jos tiedot puuttuvat, ja se käy ilmi Fig: n päätelmistä. 15). Tämän liuotinvalinta-oppaan laatijat kannustavat liuottimien toimittajia keräämään ja julkaisemaan tietoja tuotteistaan, sillä muutoin uusien liuottimien ympäristö -, terveys-ja turvallisuusprofiili jää esteeksi. On rauhoittavaa, että epätavanomaisten liuottimien terveys-ja turvallisuuskriteereissä on vain pieni määrä punaista tummennusta. Erityisesti nämä vastaavat alhaisen leimahduspisteen eetterien syklopentyylimetyylieetterin (cpme) ja etyyli-tert-butyylieetterin (ETBE) turvallisuutta ja lisääntymistoksisen tetrahydrofurfuryylialkoholin (THFA) terveyspisteitä.

yksinkertaistettu versio CHEM21 unconventional solvent selection guide

liuottimet, joilla on korkea kiehumispiste (>200 °C) saavat punaisella varjostetut ympäristöpisteet vähintään seitsemän. Tämä johtuu teknisistä syistä (liuottimien poisto, tuotteiden kuivaus), joskin olettaen, että liuotintislaus on tarpeen, mikä ei välttämättä aina pidä paikkaansa. Vaikka huoli on täysin aiheellinen, se merkitsee sitä, että glyseroli ja muut hyvänlaatuiset liuottimet näyttävät olevan ympäristölle haitallisia. Useiden vihreiden alkoholien ja estereiden (mukaan lukien bifunktionaalinen etyylilaktaatti) lisäksi tert-amyylimetyylieetterin (TAME) on todettu korvaavan vähemmän toivottavat eetteriliuottimet. Samoin dimetyylikarbonaatti saa hyvät pisteet, mutta luokittelusta huolimatta Fig. 15 asykliset karbonaatit eivät ole niin polaarisia, että niitä voitaisiin pitää suorina korvikkeina klassisille dipolaarisille aproottisille liuottimille. Vaikka p-kymeeniä pidetään ”ongelmallisena”, sillä ei ole punaisia varjostettuja pisteitä, ja uusiutuvana hiilivetynä se voi hyvin korvata tolueenin ja muut aromaattiset liuottimet . Sykliset karbonaatit ja Kyreeni kärsivät ympäristöarvioinnissa korkeiden kiehumispisteidensä vuoksi, mutta tarjoavat selviä terveyshyötyjä klassisiin dipolaarisiin aproottisiin liuottimiin verrattuna (Kuva. 13). Yhdessäkään ehdotetusta epäsovinnaisesta dipolaarisesta aproottisesta liuottimesta ei ole typpi-tai rikkiatomeja, jotka polttaessaan aiheuttaisivat NOx-ja SOx-ilmansaasteita. Syklisellä karbonaatilla ja Kyrenellä ei myöskään ole tunnettuja kroonisia myrkyllisyysongelmia.

toinen liuotinvalintaopas, jonka tarkoituksena on laajentaa sen kattavuus neoteerisiin liuottimiin, perustuu liuottimien laskennalliseen samankaltaisuusklusterointiin . Paljastaen motivaationsa kirjoittajat toteavat, että ”olemassa olevat liuotinvalinta-oppaat antavat vain kvasimääräistä tietoa liuottimen vihreydestä”. Tässä uudessa lähestymistavassa liuottimien valinta-oppaan suunnittelussa arvioitiin 151 liuotinta ja ryhmiteltiin niiden fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien mukaan. Näitä ovat sulamispiste, kiehumispiste, pintajännitys jne. Jotta liuottimien vihreys pystyttäisiin asettamaan tasapuolisesti likimain likimain järjestykseen, ryhmäanalyysi kokosi samankaltaiset liuottimet yhteen. Klusteri 1 koostuu ei-polaarisista ja haihtuvista liuottimista. Klusterissa on kevyitä alifaattisia ja olefiinisiä hiilivetyjä, aromaatteja ja kloorattuja liuottimia. Vähemmän haihtuvia mutta silti ei-polaarisia liuottimia muodostuu klusteri 2: een (mukaan lukien hydrofobiset korkeammat hiilivedyt, esimerkiksi terpeenit ja pitkäketjuiset Alkoholit ja esterit). Klusteri 3 koostuu polaarisista, tyypillisesti vesiliukoisista liuottimista. Tämän jälkeen kunkin ryhmän liuottimet arvioitiin 15 kriteerin mukaisesti (Taulukko 6). Jos aineisto on puutteellinen, liuotinta arvioidaan vähäisempien vaatimusten (luottamustasojen) mukaisesti. Mitä vähemmän on saatavilla tietoa, josta vihreysarvio voidaan johtaa, sitä vähemmän käyttäjä voi olla varma lopullisesta rankingista. Toksikologiatiedot puuttuvat erityisesti epätavanomaisista ja uudenlaisista biopohjaisista liuottimista. Ranking suoritetaan vertailuperiaatteella klusterin sisällä, eikä pisteitä voi vertailla eri klustereissa.

yleensä klusteri 1 sisältää myrkyllisimmät liuottimet. Koska dietyylieetteri on tämän joukon paras liuotin, on selvää, että tarvitaan vihreämpiä vaihtoehtoja nykyisille ei-polaarisille ja haihtuville liuottimille, tai vielä parempi on vähentää riippuvuutta VOC-liuottimista yleisemmin (dietyylieetteri saattaa muodostaa peroksidia, jonka leimahduspiste on hyvin alhainen). Ryhmä 2 sisältää monia liuottimia, joita ei mainita muissa liuottimien valinta-oppaissa, mukaan lukien rasvahappojen metyyliestereitä (FAMEs) ja terpeenejä, jotka ovat kohtuullisen hyviä arvioinnissa. Kuitenkin juuri lineaariset petrokemialliset hiilivedyt (dodekaani, undekaani, heptaani) luokitellaan klusterin 2 vihreimmiksi liuottimiksi suurella luotettavuustasolla. Klusterin 3 liuottimet ovat vähemmän todennäköisesti myrkyllisiä vesiympäristölle, ja ne ovat yleisempiä biopohjaisia kuin kaksi muuta klusteria. Muutaman klooratun liuottimen lisäksi klusteri 3 koostuu enimmäkseen erittäin polaarisista liuottimista (vesi, glyseroli, etanoli, asetonitriili jne.).

tietojen puute vaikuttaa liuottimien luokitteluun, mikä voidaan osoittaa tiettyjen liuottimien osalta ryppäässä 2 (Kuva. 16) . Rankingin pisteet asetetaan välille 1-0, mutta vain liuottimien suhteellinen sijainti on esitetty kuviossa. 16, joista ensimmäinen on vihrein klusterin 2 35 liuottimesta. Yhdelläkään klusterin 2 liuottimista ei ole valokemiallista otsonin luontipotentiaalia (pocp) koskevia tietoja, joten suurinta luotettavuusvihreyttä koskevaa arviointia ei voitu tehdä. esimerkiksi n-Heptaanilla on kaikki tarvittavat tiedot, jotta se voidaan asettaa paremmuusjärjestykseen korkean luottamustason mukaan. Kolmanneksi sitä pidetään vihreämpänä kuin metyylilauraattia (4.). Metyylioleaatti taas voidaan parhaimmillaankin luokitella keskitason luottamustason mukaan. Jos metyylioleaattia verrataan muihin liuottimiin, on käytettävä samaa luotettavuustasoa ja ainoastaan klusterin 2 osalta. N-heptaanin kohdalla koettu vihreys vähenee rajusti, kun siirrytään keskitason ja matalan luottamustason tasolle, jossa rankingissa sovelletaan vähemmän tietoja (Kuva. 16). Yleensä perinteiset alkaanit ja biopohjaiset hiilivedyt tekevät tilaa Fameille keskitasolla ja alhaisella luottamustasolla. Limoneeni ja p-kymeeni kestävät paremmuusjärjestyksen alenemisen osittain siksi, että ne ovat uusiutuvia, ja se on yksi niistä viidestä kriteeristä, jotka jäävät alimmalle luottamustasolle. N-heptaanin ristiriitaiset tulkinnat, joita joskus pidetään kärkikolmikossa vihreyden puolesta, mutta joskus alimmassa 2, korostavat vahvasti sitä, että data on ensiarvoisen tärkeää. Harvinaisemmista liuottimista tarvitaan enemmän laatutietoa, mutta ratkaisevaa on myös se, mitä tietoja valitaan ja käytetään vihreyden arvioinnissa. Vihreän kemian luonne soveltavana tieteenalana riippuu jossain määrin tuomiosta. Tämä tarkoittaa, että yksimielisyyttä ei voida odottaa, ja se jättää aina tilaa erimielisyyksille.

Chemometric solvent selection from cluster 2 of the chemometric solvent selection guide

the chemometric approach to clustering and ranking liuottimet has toousted että tietyntyyppisillä liuottimilla on luonnostaan ei-toivottuja ominaisuuksia. Sen vuoksi liuottimien valinta suoraan ”like for like” -substituutioperiaatteella on rajoittavaa. Pelkästään olemassa olevan, pitkälti tavanomaisten liuottimien luettelon perusteella ei ole mahdollista, että jokaiseen käyttökertaan olisi saatavilla vihreää liuotinkorviketta. Vihreät liuottimet ovat yleensä samanlaisia (esim.Alkoholit ja esterit), joten joillakin liuottimien käyttöalueilla on runsaasti vihreitä liuotinvaihtoehtoja, mutta toisilla on edelleen epätoivoinen tarve. On myös osoitettu, että liuottimien valinta-oppaan päätelmät voidaan täysin kumota riippuen siitä, mitä tietoja käytetään, mikä varmasti heikentää luottamusta näiden välineiden käyttöön.