potilaiden välinen farmakokineettinen vaihtelu

kuvattaessa lääkkeen farmakokinetiikkaa on tärkeää ottaa huomioon potilaiden välisen vaihtelun laajuus, joka usein esitetään variaatiokertoimena (keskihajonnan suhde keskiarvoon). Syöpäpotilailla voi olla merkittäviä maksan tai munuaisten toimintahäiriöitä sekä muita poikkeavuuksia, jotka johtavat farmakokineettisten parametrien muutoksiin (taulukko 46-3). Lääkeaineenvaihdunnan geneettisten erojen tunnistaminen voi olla erityisen hedelmällistä farmakokineettisen vaihtelun ymmärtämisessä.Tällaisen farmakogeneettisen vaihtelun on osoitettu olevan tärkeää 6-merkaptopuriinin,125: n,126 5-FU: n, amonafidin,127-129: n ja irinotekaanin annon jälkeen havaitun vaihtelun selittämisessä.130-133

taulukko 46-3

potilaiden välisten farmakokineettisten vaihtelujen mahdolliset lähteet syöpäpotilailla.

potilaiden välisiä farmakokineettisiä vaihteluja koskevilla tutkimuksilla saattaa olla suuri merkitys antineoplastisen hoidon optimoinnissa. Ruoansulatuskanavan imeytymisen vaihtelua ei yleensä oteta huomioon suun kautta annettavien antineoplastisten aineiden käytössä, vaikka lääkkeitä, kuten syklofosfamidi, klorambusiili, melfalaani ja etoposidi, annetaan yleisesti suun kautta erilaisten maligniteettien hoitoon.2 imeytyneen lääkkeen prosentuaalista osuutta kutsutaan sen biologiseksi hyötyosuudeksi eli suun kautta annetun plasman AUC-arvon ja saman annoksen laskimonsisäisen annostelun jälkeen saadun plasman AUC-arvon suhteeksi. Hyötyosuuteen voi vaikuttaa lääkeaineenvaihdunta ruoansulatuskanavassa tai maksassa sekä imeytyminen. Esimerkiksi leukovoriinin (6S) isomeeri on vähäisessä hyötyosuudessa johtuen lähinnä sen nopeasta muuntumisesta 5-metyylitetrahydrofolaatiksi ennen systeemiseen verenkiertoon pääsyä.Sitä vastoin leukovoriinin (6R) biologinen hyötyosuus rajoittuu pääasiassa imeytymiseen. Hyötyosuus on usein hyvin vaihteleva ja arvaamaton,25,135-138, ja sitä voi korostaa muiden solunsalpaajien samanaikainen käyttö, erityisesti sellaisten, jotka aiheuttavat toksisuutta ruoansulatuskanavan limakalvolle.120

Lääkejakautumisen vaihtelu voi johtua kehon koon muutoksista tai rasvan ja kokonaismassan suhteesta.139 jälkimmäisessä tapauksessa voidaan muuttaa lipofiilisten lääkkeiden jakautumista, joka sisältää suurimman osan luontaistuotteesta syöpälääkkeistä ja niiden analogeista. Paras kuvattu esimerkki poikkeavasta lääkejakautumisesta on viivästynyt metotreksaatin puhdistuma, joka johtuu lääkkeen kertymisestä ja hitaasta vapautumisesta askites-tai pleuraeffuusioista.Doksorubisiinin, syklofosfamidin ja ifosfamidin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika pitenee lihavilla potilailla.141 142 doksorubisiinin ja syklofosfamidin tapauksessa tämä näyttää johtuvan puhdistuman vähenemisestä, kun taas ifosfamidin tapauksessa se liittyy lääkkeen lisääntyneeseen jakautumistilavuuteen.

monilla pitkälle edennyttä syöpää sairastavilla potilailla on poikkeavuuksia maksan toimintakokeissa tai tiedossa olevia massaleesioita maksassa, usein yhteydessä merkittävään aliravitsemukseen. Koska monet antineoplastiset aineet metaboloituvat tai erittyvät maksassa, tunnistaa muuttunut eliminaatio maksassa on tärkeää optimointi kemoterapian annostus. Valitettavasti lääkkeiden muuttunut maksan eliminaatio tai aineenvaihdunta ei ole helposti ennustettavissa. On selvää, että potilailla, joilla on vaikea hyperbilirubinemia johtuen parenkymaalinen korvaaminen tai tukkeuma, on todennäköisesti muuttunut eliminaatio.143 ei kuitenkaan usein tunnisteta, että monilla potilailla, joilla on normaali seerumin bilirubiinipitoisuus, saattaa olla alhainen lääkepuhdistuma, joka johtaa korkeaan AUC-arvoon ja vastaavaan toksisuuteen. Seerumin albumiinipitoisuuden pienenemiseen (potilailla, joilla seerumin bilirubiinipitoisuudet ovat normaalit) on liittynyt antipyriinin, yleisesti käytetyn merkkilääkkeen, sekä vinblastiinin ja trimetreksaatin alentunut eliminaatio maksassa.144-147 näin ollen potilailla, joiden seerumin albumiini on alle 2.5 g / dL: n toksisuusriski saattaa suurentua, ja se saattaa pienentää maksan metaboliaa tai erittymistä vaativien lääkeaineiden annosta. Tällä hetkellä on olemassa muutamia kiinteitä ohjeita, jotka ovat hyödyllisiä antineoplastisten lääkkeiden tarkalle annostelulle ilmeisen maksasairauden yhteydessä.148-150

sen sijaan munuaisten toiminnan muutokset korreloivat yleensä lääkkeiden munuaispuhdistuman kanssa, koska munuaispuhdistuma korreloi yleensä kreatiniinipuhdistuman kanssa. Tämä on osoitettu hyvin karboplatiinilla, jonka munuaistoiminnan ja karboplatiinin puhdistuman välillä on kiinteä yhteys. Tätä suhdetta voidaan käyttää prospektiivisesti karboplatiiniannoksen muuttamiseen ja liiallisen myrkyllisyyden välttämiseen.Lisäksi tuore tutkimus osoitti, että topotekaaniannosta on pienennettävä potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö.

poikkeavuudet proteiineihin sitoutumisessa ovat yleisiä, mutta niillä on harvoin vaikutusta kliiniseen tulokseen. Monet syöpälääkkeet, kuten Vinka – alkaloidit ja etoposidi, sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin.143 155 156 muutokset proteiineihin sitoutumisessa saattavat vaikuttaa lääkeainepuhdistumaan.157 mikä tärkeintä, epänormaali proteiiniin sitoutuminen on otettava huomioon mitattujen plasman kokonaispitoisuuksien tulkinnassa, koska proteiiniin sitoutumisen väheneminen johtaa farmakologisesti aktiivisen vapaan lääkkeen suhteelliseen lisääntymiseen.143,158