Farmakoterapeuttinen ryhmä: angiotensiini-II-antagonistit, pelkkä.
ATC-koodi: C09C A04.
vaikutusmekanismi: irbesartaani on tehokas, oraalisesti vaikuttava ja selektiivinen angiotensiini-II-reseptorin (tyyppi AT1) antagonisti. Se todennäköisesti estää angiotensiini-II: n kaikki AT1-reseptorin välittämät vaikutukset angiotensiini-II: n alkuperästä tai synteesireitistä riippumatta. Angiotensiini-II (AT1)-reseptoreiden selektiivinen antagonismi nostaa plasman reniinitasoja ja angiotensiini-II-tasoja sekä vähentää plasman aldosteronipitoisuutta. Seerumin kaliumiin irbesartaanilla yksinään ei ole merkitsevästi vaikutusta suositelluilla annoksilla. Irbesartaani ei estä ACE: tä (kininaasi-II), entsyymiä, joka saa aikaan angiotensiini-II: n muodostusta ja myös hajottaa bradykiniinin inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Irbesartaani ei tarvitse vaikuttaakseen metabolista aktivaatiota.
kliininen teho:
hypertensio
irbesartaani alentaa verenpainetta vaikuttamatta juuri lainkaan sydämen syketiheyteen. Verenpaine alenee annosriippuvaisesti kerran päivässä annosteltuna ja näyttää tasoittuvan yli 300 mg: n annoksilla. 150-300 mg: n annokset kerran vuorokaudessa laskevat makuulla tai istuen mitattua verenpainetta keskimäärin 8-13/5-8 mmHg (systolinen/diastolinen) enemmän kuin lumelääke.
verenpainetta alentava enimmäisvaikutus saavutetaan 3-6 tunnissa annostelusta ja verenpainetta alentava vaikutus säilyy vähintään 24 tuntia. 24 tunnin kuluttua verenpaineen lasku oli suositelluilla annoksilla 60-70% vastaavasta diastolisesta ja systolisesta huippuvasteesta. 150 mg: n annos kerran päivässä annettuna sai aikaan samanlaisen 24 tunnin vasteen kuin sama kokonaisannos kahdesti päivässä annettuna.
irbesartaanin verenpainetta alentava vaikutus on havaittavissa 1-2 viikon kuluttua ja maksimivaikutus 4-6 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Verenpainetta alentavat vaikutukset säilyvät pitkäaikaishoidossa. Hoidon lopettamisen jälkeen verenpaine palautuu vähitellen lähtötasolle. Rebound-vaikutusta verenpaineeseen ei ole havaittu.
irbesartaanin ja tiatsidityyppisten diureettien verenpainetta alentavat vaikutukset ovat additiivisia. Potilailla, joilla verenpaine ei ole irbesartaanilla yksinään riittävästi hallinnassa, pienen hydroklooritiatsidiannoksen (12, 5 mg) liittäminen irbesartaaniin kerran päivässä laskee verenpainetta edelleen 7-10/3-6 mmHg (systolinen/diastolinen) lumelääkkeeseen verrattuna.
ikä tai sukupuoli eivät vaikuta irbesartaanin tehoon. Kuten muillakin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavilla lääkkeillä mustaihoisilla verenpainepotilailla saavutetaan irbesartaanimonoterapialla huomattavasti pienempi vaste. Kun irbesartaania annetaan samanaikaisesti pienen hydroklooritiatsidiannoksen kanssa (esim.12, 5 mg / vrk), antihypertensiivinen vaste on mustaihoisilla potilailla lähes sama kuin valkoihoisilla.
irbesartaanilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta seerumin virtsahappoon tai virtsan virtsahapon eritykseen.
lapsipotilaat
verenpaineen lasku annoksilla 0, 5 mg/kg (pieni), 1, 5 mg / kg (keskisuuri) ja 4.Irbesartaanin titrattua tavoiteannosta 5 mg/kg (korkea) tutkittiin 318 hypertensiivisen tai riskiryhmään kuuluvan (diabetes, hypertensio sukuanamneesissa) 6-16-vuotiaan lapsen ja nuoren ryhmässä kolmen viikon jakson aikana. Kolmen viikon jakson päättyessä primaarinen tehoa mittaava muuttuja, istuen mitattu systolinen verenpaine (SeSBP), oli alentunut lähtöarvoon verrattuna keskimäärin 11, 7 mmHg (pieni annos), 9, 3 mmHg (keskisuuri annos), 13, 2 mmHg (suuri annos). Näiden annosten välillä ei havaittu merkitsevää eroa. Istuen mitatun diastolisen verenpainearvon (SeDBP) muutoksen korjattu keskiarvo oli 3, 8 mmHg (pieni annos), 3.2 mmHg (keskisuuri annos), 5, 6 mmHg (suuri annos). Myöhemmin potilaat satunnaistettiin uudelleen joko vaikuttavaa lääkeainetta tai lumevalmistetta saavaan ryhmään kahden viikon jakson aikana, ja tämän jakson aikana lumeryhmän potilaiden istuen mitattu systolinen verenpaine nousi 2, 4 mmHg ja diastolinen verenpaine 2, 0 mmHg, sen sijaan erisuuruisia irbesartaaniannoksia saaneiden potilaiden systolisen Verenpainearvon muutos oli +0, 1 mmHg ja diastolisen Verenpainearvon muutos oli-0, 3 mmHg (KS.kohta 4. 2).
hypertensio ja tyypin 2 diabetes, johon liittyy munuaistauti
”Irbesartan diabeettinen Nefropathy Trial (IDNT)” osoittaa, että irbesartaani vähentää munuaistaudin etenemistä potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta ja selvä proteinuria. IDNT oli kontrolloitu kaksoissokkoutettu sairastuvuus-ja kuolleisuustutkimus, jossa verrattiin irbesartaania, amlodipiinia ja lumevalmistetta. Irbesartaanin pitkäaikaisvaikutuksia (keskiarvo 2, 6 vuotta) munuaistaudin etenemiseen ja kokonaiskuolleisuuteen tutkittiin 1715 verenpainepotilaalla, joilla oli tyypin 2 diabetes, proteinuria ≥ 900 mg/vrk ja seerumin kreatiniini 1, 0-3, 0 mg/dl. Potilaille annettiin irbesartaania 75 mg: sta ylläpitoannokseen 300 mg, amlodipiinia 2, 5-10 mg tai lumevalmistetta sietokyvyn mukaan. Kaikissa hoitoryhmissä potilaat saivat yleensä 2-4 verenpainelääkettä (esim.diureetteja, beetasalpaajia, alfasalpaajia), jotta tavoiteverenpaine ≤ 135/85 mmHg saavutettiin tai systolinen verenpaine laski 10 mmHg lähtöarvon ollessa > 160 mmHg. Tämän tavoiteverenpaineen saavutti 60% lumeryhmän potilaista ja 76% irbesartaaniryhmän ja 78% amlodipiiniryhmän potilaista. Irbesartaani pienensi merkitsevästi suhteellista riskiä primaarisen yhdistetyn päätemuuttujan (seerumin kreatiniiniarvon kaksinkertaistuminen, loppuvaiheen munuaissairaus tai kokonaiskuolleisuus) osalta. Noin 33% irbesartaaniryhmän potilaista saavutti primaarisen yhdistetyn renaalisen päätemuuttujan, kun vastaava luku lumeryhmässä oli 39% ja amlodipiiniryhmässä 41%. Kun primaarisen päätemuuttujan yksittäisiä komponentteja analysoitiin erikseen, ei havaittu vaikutusta kokonaiskuolleisuuteen, mutta TERMINAALIVAIHEISEN munuaissairauden vähenemisessä havaittiin positiivinen suuntaus ja seerumin kreatiniiniarvon kaksinkertaistuminen väheni merkitsevästi.
hoitotehoa arvioitiin alaryhmissä sukupuolen, rodun, iän, diabeteksen keston, verenpaineen lähtöarvon, seerumin kreatiniiniarvon ja albumiinin erittymisnopeuden suhteen. Naispotilaiden ja mustaihoisten potilaiden alaryhmissä, joiden osuus koko tutkimuspopulaatiosta oli 32% (naiset) ja 26% (mustaihoiset), munuaisiin kohdistuva hyöty ei tullut selvästi esiin, joskaan luottamusvälit eivät sulje sitä pois. Sekundaarisessa päätemuuttujassa (kuolemaan johtaneet tai ei-fataalit kardiovaskulaariset tapahtumat) ei havaittu eroa kolmen tutkitun ryhmän välillä koko populaatiossa, mutta naispotilailla havaittiin ei-fataalien sydäninfarktien lisääntymistä ja miespotilailla ei-fataalien sydäninfarktien vähenemistä irbesartaaniryhmässä lumeryhmään verrattuna. Irbesartaania saaneilla naispotilailla havaittiin ei-fataalien sydäninfarktien ja aivohalvausten lisääntymistä verrattuna amlodipiiniryhmään, mutta sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta väheni koko tutkimuspopulaatiossa. Kunnollista selitystä näille naispotilailla tehdyille havainnoille ei kuitenkaan ole löydetty.
Irma 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes mellitus) – tutkimus osoittaa, että irbesartaani 300 mg hidastaa selvän proteinurian kehittymistä potilailla, joilla on mikroalbuminuria. IRMA 2 oli lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 590 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes, mikroalbuminuria (30-300 mg/vrk) ja normaali munuaisten toiminta (seerumin kreatiniini ≤ 1, 5 mg/dl miehillä ja < 1, 1 mg/dl naisilla). Tutkimuksessa tarkasteltiin pitkäaikaisen (2 vuotta) irbesartaanin vaikutuksia tilan etenemiseen kliiniseksi (tai selväksi) proteinuriaksi (albumiinin erittymisnopeus virtsaan (UAER) > 300 mg/vrk ja vähintään 30%: n nousu UAER-arvossa lähtötasoon verrattuna). Verenpaineen tavoitetasoksi asetettiin ≤ 135 / 85 mmHg. Verenpaineen tavoitetason saavuttamiseksi hoitoon lisättiin tarvittaessa muita verenpainelääkkeitä (ei kuitenkaan ACE: n estäjiä, angiotensiini-II-antagonisteja eikä dihydropyridiini-kalsiuminestäjiä). Sama verenpainetaso saavutettiin kaikissa hoitoryhmissä, mutta 300 mg: n irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä päätemuuttuja (selvä proteinuria) todettiin pienemmällä osalla potilaista (5, 2%) kuin lumeryhmässä (14, 9%) tai 150 mg: n irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä (9, 7%), mikä osoittaa, että suurempi annos pienensi suhteellista riskiä 70% lumeeseen verrattuna (p = 0, 0004). Tähän liittyvää glomerulusfiltraation (GFR) paranemista ei havaittu kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Eteneminen kliiniseksi proteinuriaksi hidastui havaittavasti jo kolmen kuukauden kuluttua ja hidastuminen jatkui koko 2 vuoden jakson ajan. Paluu normoalbuminuriaan (< 30 mg/vrk) oli yleisempää 300 mg: n Irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä (34%) kuin lumeryhmässä (21%).
reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) Kaksoissalpaus:
kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET (jatkuva telmisartaani yksin ja yhdessä ramipriilin kanssa maailmanlaajuinen päätetapahtuma) ja VA NEPHRON-D (Veterans Affairs nefropatia diabeteksessa)) on tutkittu ACE: n estäjän ja angiotensiini II-reseptorin salpaajan yhdistelmän käyttöä.
ONTARGET-tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli anamneesissa kardiovaskulaarinen tai aivoverenkiertohäiriö tai tyypin 2 diabetes mellitus, johon liittyi viitteitä loppuelinvauriosta. VA NEFRON-D oli tutkimus potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja diabeettinen nefropatia.
näissä tutkimuksissa ei ole havaittu merkittävää suotuisaa vaikutusta munuais-ja/tai kardiovaskulaarisiin tuloksiin eikä kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja / tai hypotension riskin havaittiin lisääntyneen monoterapiaan verrattuna. Koska näillä tuloksilla on samanlaiset farmakodynaamiset ominaisuudet, niillä on merkitystä myös muille ACE: n estäjille ja angiotensiini II-reseptorin salpaajille.
ACE: n estäjiä ja angiotensiini II-reseptorin salpaajia ei sen vuoksi tule käyttää samanaikaisesti potilailla, joilla on diabeettinen nefropatia.
ALTITUDE (Aliskireenitutkimus tyypin 2 diabeteksessa käyttäen sydän-ja munuaissairauden päätetapahtumia) oli tutkimus, jonka tarkoituksena oli testata, mitä hyötyä aliskireenin lisäämisestä ACE: n estäjän tai angiotensiini II-reseptorin salpaajan standardihoitoon olisi tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, sydän-ja verisuonitauti tai molempia. Tutkimus lopetettiin varhaisessa vaiheessa, koska haittavaikutusten riski oli suurentunut. Sydän-ja verisuonitautikuolemia ja aivohalvauksia ilmoitettiin lukumääräisesti useammin aliskireeniryhmässä kuin lumeryhmässä, ja aliskireeniryhmässä raportoitiin useammin haittatapahtumia ja vakavia haittatapahtumia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten toimintahäiriö) kuin lumeryhmässä.