vuonna 1983 valmistaja veti vapaaehtoisesti Yhdysvaltojen markkinoilta yhdistelmälääkevalmisteen Bendektiinin (Merrell Dow), joka sisältää 10 mg doksyyliamiinisukkinaattia ja 10 mg pyridoksiinihydrokloridia tablettia kohden. Seuraavan 30 vuoden aikana ei ollut lääkkeitä, jotka olivat hyväksyneet Food and Drug Administration (FDA) hoitoon pahoinvointia ja oksentelua raskauden. FDA hyväksyi äskettäin Diclegisin (Duchesnay), tuotteen, jossa on sama doksyyliamiinin ja pyridoksiinin yhdistelmä, jota oli markkinoitu bendektiininä. Bendektiinikokemus on valaiseva tapaustutkimus siitä, miten päätökset, jotka eivät perustu tieteeseen, voivat vaikuttaa lääkkeen markkinointiin ja saatavuuteen ja johtaa kansanterveydellisiin haittavaikutuksiin.

pahoinvointia ja oksentelua esiintyy jopa 80%: lla kaikista raskaana olevista naisista 6-12 raskausviikolla. Oireet ovat yleensä itsestään rajoittavia ja häviävät ei-farmakologisilla konservatiivisilla toimenpiteillä. Noin kolmanneksella raskaudenaikaisesta pahoinvoinnista ja oksentelusta kärsivistä naisista on kliinisesti merkittäviä oireita, jotka heikentävät elämänlaatua. Noin 1% raskaana olevista naisista voi olla etenemistä hyperemesis gravidarum, tila ominaista jatkuva oksentelu, menetys yli 5% kehon painosta, ketonuria, elektrolyyttitasapainon epätasapaino, asidoosi, ravitsemukselliset puutteet, ja nestehukka, jotka kaikki aiheuttavat edelleen terveysriskejä sekä äidin ja sikiön.

Bendektiini oli alun perin hyväksytty vuonna 1956 kolmen aineen formulaatioksi, joka koostui 10 mg disyklomiinihydrokloridia (antispasmodinen aine), 10 mg doksyyliamiinisukkinaattia (antihistamiini) ja 10 mg pyridoksiinihydrokloridia (B6-vitamiini). 1970-luvulla disyklomiinihydrokloridi todettiin tehottomaksi raskauden pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa, minkä vuoksi Bendektiini muotoiltiin uudelleen kahden lääkkeen yhdistelmäksi, jonka FDA hyväksyi vuonna 1976. Vuosina 1956-1983 bendektiiniä määrättiin laajalti; sen käytön huipulla jopa 25 prosenttia raskaana olevista naisista Yhdysvalloissa otti tuotteen.1

kahden pahamaineisen teratogeenin, talidomidin ja dietyylistilbestrolin, historiallisessa yhteydessä bendektiinin turvallisuutta kyseenalaistavat alustavat raportit herättivät yleistä pelkoa. 1960-luvun lopulla ja 1970-luvulla lääkärilehtien toimittajille lähetetyt kirjeet alkoivat kertoa Bendektiinin käytön ja synnynnäisten epämuodostumien välisestä yhteydestä. Myös valtamedia uutisoi jutuista, ja asianajotoimistot käynnistivät julkisuuskampanjoita, joissa bendektiiniä väitettiin teratogeeniksi. Tammikuussa 1980, ensimmäinen suuri oikeusjuttu (Mekdeci vastaan Merrell National Laboratories, jako Richardson-Merrell, Inc.) kuultiin Floridassa, ja kun tuote vedettiin markkinoilta vuonna 1983, oli yli 300 vireillä olevaa oikeusjuttua, joiden mukaan bendektiinin käyttö oli aiheuttanut erilaisia synnynnäisiä epämuodostumia. Bendektiinin käyttöön väitettiin liittyvän muun muassa raajojen epämuodostumia, sydänvikoja, suulakihalkioita ja sukupuolielinten epämuodostumia. Kuitenkin oikeussalin todistus, jonka mukaan Bendektiini oli ihmisen teratogeeni, oli selvästi vailla näyttöön perustuvaa vahvistusta.2 Merrell Dow ilmoitti, että sen päätös luopua bendektiinistä ei perustunut turvallisuuskysymyksiin vaan taloudellisiin huolenaiheisiin. Bendektiiniväitteiden seurauksena yhtiön vakuutusmaksut olivat nousseet 10 miljoonaan dollariin vuodessa, vain 3 miljoonaa dollaria vähemmän kuin Bendektiinin myynnistä saadut kokonaistuotot.

vuonna 1979 FDA julkaisi ”Puhepaperin”, jonka mukaan eläinkokeet ja useat suuret epidemiologiset tutkimukset eivät olleet antaneet ”riittävää näyttöä bendektiinin yhdistämisestä lisääntyneeseen synnynnäisten epämuodostumien riskiin.”Syyskuussa 1980 FDA Fertility and Mother Health Drugs Advisory Committee tarkasteli 13 epidemiologista tutkimusta, joista 11: ssä ei ollut havaittu bendektiinin yhteyttä lisääntyneeseen syntymävaurioiden riskiin ja 2: ssa viitattiin heikkoon yhteyteen sydänvikojen ja suulakihalkion kanssa. Komitea otti huomioon näiden epidemiologisten tutkimusten vahvuudet ja rajoitukset ja totesi yksimielisesti, että kaiken kaikkiaan tiedot eivät osoittaneet yhteyttä bendektiinin ja synnynnäisten epämuodostumien välillä. Komitea suositteli kuitenkin, että tuotteiden pakkausmerkintöjä tarkistettaisiin siten, että niihin sisällytetään potilaspakkausseloste ja käyttöaihe rajattaisiin raskauden pahoinvointiin ja oksenteluun, jota ei ole lievitetty konservatiivisilla toimenpiteillä. Lisäksi epidemiologisten tutkimusten jatkamista kannustettiin.

kahdessa bendektiiniä ja synnynnäisiä synnynnäisiä epämuodostumia koskevassa riippumattomassa meta-analyysissä (yhdistetyt havainnointitutkimukset), jotka julkaistiin sen jälkeen, kun tuote vedettiin markkinoilta, päädyttiin samoin siihen, että Bendektiini ei ole ihmisen teratogeeni.Ensimmäisessä analysoitiin 17 kohortti-ja tapauskontrollitutkimusta vuosina 1963-1985 ja toisessa 27 kohortti–ja tapauskontrollitutkimusta vuosina 1963-1991. Lisäksi CDC: n (Centers for Disease Control and Prevention) Birth deficient Monitoring Program) ylläpitämät tiedot eivät osoittaneet yhteyttä sikiövaurioiden ja bendektiinin käytön välillä. Nämä tiedot osoittavat, että vuosina 1985-1987, jolloin tuote vedettiin markkinoilta, synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys oli sama kuin bendektiinin käytön huippukaudella (1978-1980). Kun otetaan huomioon, että jopa neljäsosa Yhdysvalloissa raskaana olevista naisista käytti Bendektiiniä vuoteen 1980 mennessä, se seikka, että syntymävikojen ilmaantuvuus ei vähentynyt valmisteen lopettamisen jälkeen, on ristiriidassa lääkkeiden teratogeenisuuden kanssa.5

sen lisäksi, että huomattavasta määrästä suoria ja epäsuoria tietoja ei ole saatu näyttöä Bendektiiniin liittyvästä teratogeenisuudesta, bendektiinin käytön lopettamisella on itse asiassa saattanut olla haitallisia vaikutuksia raskaana oleviin naisiin. Yhdysvaltain terveyskeskuksen (National Center for Health Statistics) tietojen mukaan raskaudenaikaisen pahoinvoinnin ja oksentelun vuoksi tehtyjen sairaalahoitojaksojen määrä Yhdysvalloissa kasvoi 7: stä 1000: ta elävänä syntynyttä kohti (lähtötiedot vuosilta 1974-1980) 15: een 16: een 1000: ta elävänä syntynyttä kohti vuosina 1981-1987.5 ei myöskään ole mahdollista tietää, kuinka monet naiset, jotka pelkäsivät aiheuttaneensa vahinkoa sikiölleen, tekivät valinnaisia abortteja; anekdoottiraporttien mukaan jotkut tekivät niin.

doksyyliamiini-pyridoksiinin vuosikymmeniä kestänyt historia korostaa kliinisten päätösten tekemisen tärkeyttä tieteellisen näytön perusteella. FDA: n Diclegis-hyväksyntä perustui satunnaistetun, lumekontrolloidun kliinisen tutkimuksen teho-ja turvallisuustietoihin ja siinä otettiin huomioon myös edellä kuvatut laajat tiedot, jotka osoittivat, että doksyyliamiinisukkinaatin ja pyridoksiinihydrokloridin yhdistelmähoito ei ole teratogeeninen. Nämä tiedot osoittavat, että Diclegis–valmisteen riski-hyötyprofiili on suotuisa raskauden aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa, kun muu kuin lääkehoito ei ole tehonnut. Vaikka doksyyliamiini–pyridoksiini-yhdistelmähoito on jo nyt kaikkein tutkituin raskaudenaikainen farmakologinen hoito, FDA seuraa edelleen huolellisesti markkinoille tulon jälkeen Diclegisin käyttöön liittyviä tietoja. Diclegisin jutussa muistutetaan, että näyttöön perustuviin käytäntöihin tukeutuminen, jossa käytetään useita datavirtoja, on sopivin tapa arvioida huumeturvallisuutta.