ataksia

ataksia määritellään liikkeen koordinaation puutteeksi (liikkeen tai asennon epäsäännöllinen luonne, dysmetria, dyssynergia, dysdiadokinesia, dysartria, okulomotoriset häiriöt). Perinnöllinen ataksia johtuu selkäytimen neurodegeneraatiosta (Friedreich ataksia) tai pikkuaivoista (ataksia–telangiectasia, Niemann Pickin tauti, Marinesco–Sjögrenin oireyhtymä), ja useimmissa tapauksissa esiintyy molempia jossain määrin (spinocerebellar ataksia) . Kävelyn ataksia voi olla myös toissijainen perifeeriseen aistihäiriöön . Pikkuaivot ataksia esiintyy usein neurodegeneratiivisissa ja perinnöllisissä aineenvaihduntahäiriöissä.

perinnölliset pikkuaivot ataksiat (CAS) ovat geneettisesti heterogeeninen ryhmä neurodegeneratiivisia häiriöitä, joihin kuuluu vähintään 37 autosomaalisesti dominoivaa CAS: ää, yli 20 autosomaalisesti resessiivistä CAS: ää, X-linkittyneitä ataksioita ja useita mitokondrioviruksiin liittyviä ataksian muotoja . Useita mutaatiotyyppejä on tunnistettu-toistuvat laajennukset joko koodaavissa (CAG-polyglutamiini) tai koodaamattomissa (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) geenien osissa, missense-mutaatiot, deleetiot, kaksoiskappaleet sekä liitos-ja katkaisumutaatiot . Pikkuaivojen surkastumista ja ataksiaa aiheuttavia mutaatioita on löydetty yli 150 geenistä . Periytyvä CAs voi esiintyä eristettynä pikkuaivo-oireyhtymänä tai liittyä neurologisten oireiden kirjoon (pyramidaalinen tai ekstrapyramidaalinen oireyhtymä, perifeerinen neuropatia, kognitiiviset häiriöt, kouristukset) .

ataksia voi liittyä myös perinnöllisiin metabolisiin häiriöihin (esim .Niemann Pickin tyyppi C, Wilsonin tauti, Refsumin tauti, synnynnäiset glykosylaatiohäiriöt). Ataksia-telangiectasia johtuu ATM-geenin viasta, joka koodaa proteiinia, joka havaitsee DNA: n kaksijuosteiset katkokset ja vastaa DNA: n korjauksesta. ATM on valtava geeni, jossa on 66 eksonia. Päällekkäisten fenotyyppien vuoksi ataksiaan liittyvän sairauden asianmukainen diagnosointi on vaikeaa. NGS on tehokas diagnostinen työkalu neurologisiin häiriöihin, joilla on samanaikainen ataksia; kuitenkin, sillä on rajoituksia, koska sen huono kyky sekvensoida toistuvia DNA-laajennuksia, kuten polyglutamiini toistaa, jotka ovat yleisiä spinocerebellar ataksioissa . Kuvituksena Friedreichin ataksia johtuu FXN-geenin ensimmäisessä intronissa tapahtuvista laajennetuista GAA-toistoista, jotka sijaitsevat kromosomissa 9 ja koodaavat frataksiini-proteiinia. Mutaatio aiheuttaa geenin hiljentymistä ja johtaa frataksiinin toiminnalliseen puutteeseen. Tällaiset toistolaajennukset voidaan helposti testata tavanomaisilla PCR-menetelmillä . Németh ym. käytti NGS: ää diagnosoidakseen 50 ataksiapotilasta, joita ei ollut aiemmin diagnosoitu . 118 geenin eksoniset ja 25-bp introniset sivusekvenssit valittiin. Toteamisprosentti oli 18%, ja se vaihteli aikuisiän etenevää häiriötä sairastavien 8, 3%: sta lapsuus-tai nuoruusvuosien 40%: iin . Diagnosoimattomaan ryhmään kuului potilaita, joilla oli CNVs ja suurempia poistoja/lisäyksiä . Ohba ym. tehty 25 potilaalle 23 perheestä, joilla oli tuntematonta alkuperää oleva pikkuaivo-ja / tai vermisatrofia . He tunnistivat 15 patologista mutaatiota seitsemästä geenistä yhdeksässä perheessä. Yhdellä potilaalla raportoitiin epätyypillinen lievä Zellwegerin syndrooman fenotyyppi, johon ei liittynyt valkoisen aineen poikkeavuuksia ja joka johtui PEX16-mutaatioista . Lines et al. suoritti WES: n kolmelle aikuiselle sisarukselle, joilla oli hitaasti etenevä, nuoruusiässä alkava pikkuaivoatrofia ja ataksia, johon liittyi kehitysvammaisuutta, kuulon heikkenemistä, hypogonadismia ja demyelinoivaa sensorimotorista neuropatiaa . Tämän taudin kulku on yleensä vakava, ja se alkaa lapsenkengissä. Hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen nousu on hyvin tyypillinen piirre tässä häiriössä. Tutkituilla potilailla Wes tunnisti hsd17b4: n heterotsygoottisia aiheuttavia mutaatioita, jotka koodaavat peroksisomaalista D-bifunktionaalista proteiinia . Edellä mainitut raportit osoittavat, että NGS on menetelmä valinta neurometabolisia sairauksia, joilla on epätyypillinen kurssi. Kuitenkin, valinta suuri paneeli geenien ja WES tai jopa WGS ataksioissa tuntemattomasta alkuperästä on perusteltua .

useimmat autosomaalisesti dominoivat ataksiat kuuluvat spinoserebellaaristen ataksioiden (SCAs) ja episodisten ataksioiden ryhmään. SCAs ovat kliinisesti ja geneettisesti heterogeenisiä. Yleinen piirre on pikkuaivojen toimintahäiriö . SCAs: n luokittelu perustuu geneettisiin löydöksiin (SCA1-SCA38, jossa on vapaat numerot 9 ja 24) . Muita autosomaalinen dominoiva häiriöt ataksia ovat dentatorubropallidoluysian atrofia, katoava valkoinen aine, Alexanderin tauti, ja Huntingtonin tauti. SCA35 oli ensimmäinen WESin kautta tunnistettu dominoiva ataksia. Missense-mutaatioita aivojen transglutaminaasigeenissä (TGM6) raportoitiin kahdessa perheessä . Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Autosomaalisen resessiivisen (AR) pikkuaivojen ataksian sama fenotyyppi voi johtua eri muunnoksista; toisaalta saman AR CA-geenin mutaatiot voivat olla vastuussa eri fenotyypeistä; molemmat olosuhteet aiheuttavat diagnostisia vaikeuksia . Yhdistämällä SNP array-pohjainen linkitysanalyysi ja kohdennettu resequencing asiaankuuluvien sekvenssien linkage interval käytön NGS, Vermeer et al. tunnistettu mutaatio ano10-geenissä potilailla, joilla on AR CA, downbeat nystagmus ja alempien motoristen neuronien osallistuminen . Doi ym. WESin avulla tunnistettiin syt14: ssä homotsygoottinen missense-mutaatio, joka koodaa synaptotagmin XIV: tä kahdella AR CA: ta sairastavalla potilaalla . He analysoivat myös SYT14 mRNA: n ilmentymistä ihmisen sikiön ja aikuisen aivokudoksessa ja osoittivat, että SYT14 on lokalisoitu pikkuaivojen Purkinjen soluihin . Lisäksi WES salli STUB1-mutaation tunnistamisen kahdella Gordon Holmesin oireyhtymää sairastavalla potilaalla-harvinaisella hermorappeumasairaudella, johon liittyy ataksia ja hypogonadismi . Tähän mennessä häiriö on yhdistetty mutaatioon E3-ligaasigeeni RNF216: ssa ja deubikvitinaasigeeni OTUD4: ssä. Nämä kirjoittajat osoittivat, että STUB1-mutaatio aiheuttaa sirun (HSC70-vuorovaikutteisen proteiinin C-terminus) toiminnan menetyksen, joka toimii molekulaarisena kochaperonina, autonomisena esiliinana ja ubikitiini E3-ligaasina . Neljä tutkimusryhmää löysi STUB1-variantteja perheissä, joissa on AR CA ja joissa on hormonihäiriöitä . Nämä tutkimukset osoittavat, että WESILLÄ on merkittävä rooli neurodegeneraation patomekanismien ymmärtämisessä.

ataksiaan voi liittyä myös tiettyjä X-yhteyshäiriöitä. Tähän ryhmään kuuluvat fragile X-oireyhtymä, vapina ataksia-oireyhtymä ja adrenomyeloneuropatia .

yleisimmät mitokondrion DNA-mutaatioihin liittyvät ataksiat ovat mitokondriaalinen enkefalomyopatia, maitohappoasidoosi ja aivohalvauksen kaltaiset jaksot; myokloninen epilepsia, johon liittyy repaleisia punaisia kuituja; neuropatia, ataksia ja retinitis pigmentosa; ja Kearns-Sayren oireyhtymät. Yksi yleisimmistä ensimmäisten elinvuosien ataksiaan liittyvistä mitokondriohäiriöistä on Leighin oireyhtymä. Leighin oireyhtymän geneettiseen heterogeenisuuteen kuuluvat mitokondrion elektroninsiirtoketjukompleksin alayksiköt, SURF1-mutaatio, koentsyymi Q10: n ja pyruvaattidehydrogenaasikompleksin vajaukset (OMIM 256000) ja Leighin kaltainen oireyhtymä SERAC1-mutaatiolla (OMIM 614739).

edellä esitetyn todistusaineiston mukaan geenipaneelin valinta kohdennettua sekvensointia varten ataksioissa ei ole helppoa niiden heterogeenisyyden vuoksi. NGS ei myöskään seulo kolminukleotidien toistuvia laajennuksia, jotka ovat useimpien SCAs-taudin, autosomaalisen resessiivisen Friedreichin ataksian ja monien muiden perinnöllisten ataksian muotojen taustalla. Epäilemättä, NGS paneeli pitäisi sisällyttää aineenvaihdunnan sairaudet ataksia, mitokondriosairaudet, ja geenit ilmaistaan pikkuaivoissa. Euroopan neurologisten Yhdistysten Liitto on ehdottanut geneettisiä testausohjeita ataksiapotilaille .