Cimetidine: a review of the recent developments and reports in cutaneous medicine Noah Scheinfeld, MD Dermatology Online Journal 9(2): 4

Department of Dermatology, St. Luke ’ s-Roosevelt Hospital Center, New York. [email protected]

Abstrakti

simetidiiniä, jonka FDA on hyväksynyt mahahapon erityksen estämiseen, on puolustettu useissa ihotaudeissa. Simetidiinin ihon käyttöä ja immunologisia vaikutuksia on tutkittu aktiivisesti viime vuosina, ja tässä katsauksessa on yhteenveto vuoden 1997 jälkeen kertyneestä kirjallisuudesta.

Johdanto

useissa tutkimuksissa on arvioitu simetidiinin käyttöä dermatologiassa viimeisen vuosikymmenen aikana. Sen jälkeen kun edellinen katsaus julkaistiin vuonna 2000, simetidiinistä on julkaistu yli 500 artikkelia. Itse asiassa simetidiini on aktiivisimmin tutkittu lääke, ja yli 1000 artikkelia siitä on julkaistu viimeisten 5 vuoden aikana. Jotta ihotautilääkärit voivat seurata tämän lääkityksen käytön kehitystä, tässä katsauksessa on yhteenveto kirjallisuudesta vuodesta 1997 lähtien simetidiinin ihohyödyistä ja sivuvaikutuksista ja sen immunologisista vaikutuksista.

simetidiinillä hyväksyttyjä käyttötarkoituksia, sivuvaikutuksia ja lääkeinteraktioita

FDA on hyväksynyt simetidiinin mahahapon erityksen vähentämiseen. Sitä käytetään lievittämään peptisen haavauman oireita, erosivista refluksitaudista ja hypersecretorisista olosuhteista, mukaan lukien Zollinger-Ellisonin oireyhtymä ja useat endokriiniset adenoomat. Se on saatavilla tiskin ja reseptillä. Dermatologiassa sitä käytetään yleisimmin syylien, urtikarian ja mastosytoosin hoitoon.

simetidiini otetaan yleensä ilman haittavaikutuksia. Sen haittavaikutuksia ovat huimaus ja lievä uneliaisuus (annoksilla 800-1600 mg/vrk), palautuva sekavuus (erityisesti vanhuksilla, joilla on ennestään munuais-tai maksasairaus), ruoansulatuskanavan häiriöt, gynekomastia (voi esiintyä, jos hoitojakso on pidempi kuin 1 kuukausi), korjautuva annosriippuvainen seerumin transaminaasiarvojen nousu ja annosriippuvainen plasman kreatiniiniarvojen nousu.

simetidiini voi estää merkittävästi sytokromi P450 (CYP) 1A2 -, 2C9 -, 2D6-ja 3A4 P450-isoentsyymejä. Näistä isoentsyymeistä kliinisesti merkitsevä inhibitio on tärkein CYP 3A4: n ja 1A2: n käytön yhteydessä. Se ei vaikuta CYP 1A1: een rottamalleissa. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ovat teofylliini, aminofylliini, metoprololi, nifedipiini ja kinidiini. Yhteisvaikutus beetasalpaajien, metoprololin ja propranololin kanssa aiheuttaa merkittävää sinusbradykardiaa ja hypotensiota. Sillä ei ole yhteisvaikutuksia atenololin ja nadololin kanssa. Se voi estää hydroksitsiinin metaboliaa ja dapsonin muuntumista myrkylliseksi hydroksyyliamiinikseen, jotka ovat hyödyllisiä dermatologisessa hoidossa. Suun kautta annettu simetidiini pidentää klaritromysiinin imeytymistä. Simetidiinin antimalarisia ominaisuuksia on tutkittu klorokiinin tai pyrimetamiinin läsnä ollessa tai puuttuessa, ja sen on todettu olevan synergistinen niiden kanssa. Simetidiini vaikuttaa olevan turvallinen raskauden aikana.

immunologia

simetidiinillä on immunomodulatorisia vaikutuksia, jotka sisältävät suppressori T-solujen estämisen ja soluvälitteisen immuniteetin (CMI) helpottamisen. Histamiinin aiheuttama IL-6: n ja IL-8: n tuotannon säätely voidaan kuitenkin kumota kokonaan pyrilamiinin ja simetidiinin yhdistelmällä. Allergista nuhaa sairastavilla potilailla simetidiini vähentää CD4+ – lymfosyyttien määrää ja lisää CD8+ – lymfosyyttien määrää. Simetidiini ja famotidiini vähentävät hieman neutrofiilien O2 – tai H2O2-tuotantoa annosriippuvaisesti, vaikka ranitidiini ei siinä onnistukaan. Simetidiini estää typpioksidiin liittyvää nitraatin tuotantoa hevosen pehmytkudostulehdusmallissa. Se vähentää interleukiini 6: n tuotantoa ihmisen keratinosyyteissä. Se voi estää solujen proliferaatiota ja C-fox-geenin transkriptiota. Sillä saattaa myös olla rooli viivästyneiden yliherkkyysreaktioiden tukahduttamisessa. Näiden immunologisten vaikutusten tarkkaa roolia kliinisten sairauksien hoidossa ei ole vielä määritelty.

yleiset syylät aikuisilla

viimeisten 5 vuoden aikana simetidiinillä on tehty kaksoissokkoutettuja lumekontrolloituja tutkimuksia yleisten syylien hoidossa. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet sen tehottomaksi; tämä tehottomuus näkyy selvimmin aikuisilla. Jotkut kannattavat edelleen sen käytön harkitsemista annoksella 40 mg/kg/vrk, mutta useimmat arvioijat eivät.

simetidiinin rooli lapsilla on avoimempi kysymys. 3 kuukautta kestäneessä avoimessa tutkimuksessa, johon osallistui 47 oraalisella simetidiinillä hoidettua potilasta, joilla oli useita nongenitaalisia virustartuntoja, 56% lapsista ja 44% aikuisista hävisi. Lumekontrolloidussa tutkimuksessa sen teho ei kuitenkaan ollut tilastollisesti parempi kuin lumelääkkeen, vaikka nuoremmilla koehenkilöillä suositeltiin suuntausta kohti tehoa. Lisäksi prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, johon osallistui 40 potilasta (62% alle 15-vuotiaita), tuotti negatiivisen tuloksen. Siten tapauksissa, joissa ajankohtaisten lääkkeiden käyttö ei ole mahdollista, simetidiinillä voi silti olla rooli lasten syylien hoidossa. Mielenkiintoista kuitenkin on, että äskettäin raportoitu tapaus kuvaili huomattavaa paranemista 16-vuotiaalla pojalla, jolla oli epidermodysplasia kolmen kuukauden oraalisen simetidiiniannoksen 40 mg/kg/vrk jälkeen. Puolen vuoden seurantajakson aikana ei ilmennyt uusiutumista.

yksi lupaava toimintatapa simetidiinin käytölle syylien hoitoon on yhdessä muiden hoitojen kanssa. Parsad ym. ovat ilmoittaneet, että simetidiinin ja levamisolin yhdistelmähoito on parempi kuin pelkkä simetidiini hoidettaessa syyliä aikuisilla ja lapsilla. Levamisoli on immunomodulaattori, jonka FDA on hyväksynyt käytettäväksi 5-fluorourasiilin kanssa paksusuolen syövän hoidossa. Levamisolin alkuperäinen käyttötarkoitus oli antihelminthic.

genitaalialueen visvasyylät ja papillomatoosi

simetidiinin on osoitettu olevan hyödyllinen condylomata acuminatan ja papillomatoosin hoidossa. Neljää lasta, jotka saivat laajaa condylomata acuminata-valmistetta genitaalialueilta ja perigenitaalialueilta, hoidettiin simetidiinillä 30-40 mg/kg; kondylomatan puhdistuminen havaittiin 24 kuukauden kuluttua hoidosta. Simetidiini oli tehokas toistuvan hengitysteiden papillomatoosin ja vastahakoisen, diffuusin sidekalvon papillomatoosin hoidossa.

Molluscum contagiosum

Molluscum contagiosum on lasten yleinen sairaus, jonka aiheuttaa rokkovirus, ja sitä on hoidettu simetidiinillä. Annoksella 30-40 mg / kg / vrk sitä on käytetty hoitona lapsille ja aikuisille. Kahdella potilaalla, joista toisella oli 60 leesiota ja toisella 200 leesiota, simetidiini annoksella 40 mg/kg/vrk neljään jaettuun annokseen kuuden viikon ajan poisti kaikki leesiot. Muut tutkimukset pitävät sitä kuitenkin tehottomana. Lumekontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa ei ole saatu näyttöä siitä, että simetidiini puhdistaisi molluscum contagiosumin.

urtikaria ja muut syöttösoluvälitteiset sairaudet

simetidiinillä näyttää olevan merkitystä kroonisen idopaattisen urtikarian ja joidenkin muiden urtikariatyyppien hoidossa, kun sitä käytetään yhdessä erilaisten H1-salpaajien kanssa. Oireiseen dermatografiaan antihistamiinien ja H2-antagonistin, kuten kloorifeniramiinin ja simetidiinin, yhdistelmä näyttää tehoavan. Simetidiini saattaa myös pidentää lämmön aiheuttaman urtikarian latenssiaikaa. Näyttää siltä, että yhdistelmähoito H1-salpaajien, H2-salpaajien ja masto-solujen stabiloijien kanssa antaa osittaisen helpotuksen potilaille, joilla on mastosytoosi. Scombroidin kalamyrkytystä on onnistuttu hoitamaan simetidiinillä.

melanooma

koska se toimii immunomodulaattorina, tutkijat ovat käyttäneet simetidiiniä melanooman tutkimuksessa. Hevosilla sitä on käytetty melanooman hoitoon, vaikka mitään hyötyä ei ole todettu. Immuunipuutoshiirillä, joilla on siirrettyjä melanoomasolulinjoja, simetidiinin ja tamoksifeenin antaminen yhdessä näyttää vähentävän melanooman kasvua. On huomattava, että edellä mainittua levamisolia on arvioitu laajasti immunomodulaattorina melanooman lievittämiseksi ilman merkittävää vaikutusta.

eosinofiiliset dermatoosit

useat eosinofiiliset dermatoosit ovat reagoineet simeditiiniin. Se onnistui, kun sitä käytettiin eosinofiiliseen fasciittiin (kuitenkin 5 kuukauden kurssin jälkeen se lopetettiin sivuvaikutusten vuoksi). Sitä on käytetty eosinofiilisen pustulaarisen follikuliitin hoitoon lapsilla. Suotuisat vaikutukset voivat johtua histamiinin, syöttösolujen ja eosinofiilien keskinäisestä vuorovaikutuksesta allergiassa ja allergisessa sairaudessa.

iho-vaikutukset: kutina ja ihon eheys

simetidiini oli hyödyllinen hoidettaessa kutinaa palovamman jälkeen. Tutkimuksessa, jossa kontrolloitiin paikallisten lääkkeiden vaikutusta, setiritsiini-simetidiini-yhdistelmä osoitti dramaattisen paranemisen 1 ja 6 tunnin kohdalla ja kohtalaisen paranemisen 12 tunnin kuluttua lääkityksen alkamisesta verrattuna difenhydramiini-lumelääke-yhdistelmään. Suun kautta annettu simetidiini nopeutti ihoesteen toiminnan palautumista sen jälkeen, kun se oli häiriintynyt kuivassa ympäristössä, mutta histamiini ja histamiini H2-reseptorin agonisti dimaprit viivästyttivät esteen korjaantumista.

Jaksollinen kuume, aptoottinen stomatiitti, nielutulehdus, adeniitti (PFAPA) – oireyhtymä

simetidiinillä on arvokas rooli PFAPA-oireyhtymän hoidossa. Yhdessä tutkimuksessa se oli tehokas ensilinjan hoito PFAPA: lle annoksella 20 mg/kg/vrk, mikä paransi 49 potilasta 83: sta. Vaihtoehtoisesti muut viranomaiset toteavat, että glukokortikoidit ovat tehokkaimpia oireiden hallinnassa. Tonsillektomia-ja simetidiinihoitoon liittyi remissio pienellä osalla potilaista. Toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 8 lasta, simetidiini oli tehokas ilman sivuvaikutuksia.

akuutti jaksottainen porfyria

simetidiiniä on ehdotettu akuutin jaksottaisen porfyrian hoitoon. Sen rooli näyttää olevan toissijaisena hoitona suonensisäiseen heminiin, joka on kallista, mutta vaikuttaa tehokkaammalta kuin lisääntynyt hiilihydraattien saanti. Annoksella 800 mg/vrk simetidiinillä voi olla merkitystä myös akuuttien episodien estohoidossa, koska se ylläpitää ALA-syntaasin aktiivisuuden estymistä lähtötilanteessa.

dapsonitoksisuuden esto

simetidiinin yksi tärkeimmistä käyttötavoista dermatologisessa hoidossa on vähentää dapsoni-induktiota methemoglobinemiassa. Simetidiini vähentää dapsonin hapettumista maksassa hydroksyyliamiiniksi, mikä rajoittaa methemoglobinemian muodostumista. Tämä strategia mahdollistaa dapsonin suurempien päivittäisten annosten ylläpitämisen, joskus jopa yli 200 mg: n. Yhdessä tutkimuksessa simetidiinin ja dapsonin samanaikainen annostelu piti methemoglobiinitasot 30% kontrolliarvojen alapuolella lähes kolmen kuukauden ajan. Kahdeksan potilasta, joilla oli dermatiitti herpetiformis, lineaarinen IgA-tauti tai follikuliitti decalvans, jotka olivat pitkäaikaisessa dapsonihoidossa (50-100 mg päivässä), lisäsivät simetidiiniä, 1, 6 g päivässä, kolmen kuukauden ajan. Heidän keskimääräinen methemoglobiinitasonsa laski lähtötasosta 5, 5 g/dl 3, 9 g/dl kolmannella viikolla. Arvot pysyivät matalina viikkoon 12 asti, jolloin palattiin lähtötasoon. Hemoglobiiniarvo ei muuttunut lähtötasosta (keskiarvo 12.7 g/dl) simetidiinihoidon aikana. Päänsäryn visuaalisessa analogisessa pisteytyksessä oli kuitenkin merkittävä lasku. Potilaat raportoivat myös letargian vähenevän merkittävästi. Nämä paranemiset eivät liittyneet erilaisten ihosairauksien hallinnan heikkenemiseen. Samanlaisia löydöksiä saatiin aiemmassa tutkimuksessa dermatitis herpetiformis-potilailla.

simetidiinin on rotilla osoitettu olevan tehokkaampi kuin ranitidiini tai famotidiini dapsonin hydroksyyliamiinimetaboliittia tuottavan toksisen metaboliareitin palautuvassa estossa. Simetidiini ei myöskään näyttänyt estävän dapsonin tai sytosoliasetylaation detoksifikaatioreittejä, koska sillä oli suurempi affiniteetti sytokromi P-450: een.

ihon haittavaikutukset

simetidiinillä on yleisestä käytöstään huolimatta vain vähän iholle aiheutuvia haittavaikutuksia. Se voi aiheuttaa viivästyneen yliherkkyysreaktion ja kiinteän lääkepurkauksen. Sen on raportoitu saostavan erythema multiformea ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Erythema multiformea aiheuttavia ristireaktioita famotidiinin kanssa on raportoitu tapauksissa, joissa simetidiiniin liittyvää erythema multiformea on jo esiintynyt.

päätelmät

simetidiinin ei ole vielä osoitettu olevan tehokas monoterapia ihotauteihin. Näyttää siltä, että simetidiini on luultavasti tehokkain, kun sitä käytetään yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. Samalla tavalla kuin levamisoli lopulta osoittautui tehokkaaksi toissijaiseksi lääkkeeksi yhdessä 5-fluorourasiilin kanssa paksusuolen syövän hoidossa, simetidiini on todennäköisesti osoittautunut hyödylliseksi sen käytön ulkopuolella antasidina. Lupaavia käyttötarkoituksia ovat urtikarian hoito yhdessä muiden antihistamiinien kanssa ja syylien hoito yhdessä levamisolin kanssa. Lisäksi simetidiinin estävä vaikutus dapsonin, klorokiinin ja pyrimetamiinin metaboliaan voi tukea dermatologista hoitoa ylläpitämällä lääkitystasoja ja vähentämällä toksisuutta. Simetidiinin monet immunomoduloivat vaikutukset ovat merkittäviä, mutta ne tunnetaan huonosti. Kun sen immunologiset vaikutukset on selvitetty, uusia käyttötarkoituksia ilmaantuu.

1. Aram H. simetidiini dermatologiassa. Int J Dermatol 1987; 26: 161-6.
2. Paquette D, Rothe MJ.Unapproved dermatologic indications for H2 receptor antagonists, cromolyn sodium, and ketotifen. Clin Dermatol 2000;18:103-11.
3. Martinez C, Albet C, Agundez JA, Herrero E, Carrillo JA, Marquez M, Benitez J, Ortiz JA. Comparative in vitro and in vivo inhibition of cytochrome P450 CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A by H2-receptor antagonists. Clin Pharmacol Ther 1999;65:369-76.
4. Levine M, Law EY, Bandiera SM, Chang TK, Bellward GD. In vivo cimetidine inhibits hepatic CYP2C6 and CYP2C11 but not CYP1A1 in adult male rats. J Pharmacol Exp Ther 1998;284:493-9.
5. Michalets EL. Update: kliinisesti merkittävät sytokromi P-450-lääkkeiden yhteisvaikutukset. Pharmacotherapy 1998;18: 84-112.

6. Wolverton se Hepatotoxicity of Drug Therapy p. 780-797 in Comprehensive Dermatologic Drug Therapy SE Wolverton ed. W. B. Saunders Philadelphia 2001.
7. Bormann G, Gaber G, Fischer M, Marsch WC. Dapsoni rosacea fulminansissa. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15: 465-7.
8. Amsden GW, Cheng KL, Peloquin CA, Nafziger AN. Suun kautta annettu simetidiini pidentää klaritromysiinin imeytymistä. Antimicrob Agents Chemother 1998;42: 1578-80.
9. Paciorkowski A, Dai WW, Cerami A, Berger BJ. Simetidiinin synergismi malarialääkkeiden kanssa.J Parasitol 1997; 83: 960-3.
10. Ruigomez A, Garcia Rodriguez LA, cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L, Wallander MA, Johansson S. simetidiinin, omepratsolin ja ranitidiinin käyttö raskaana oleville naisille ja raskaustulokset. Am J Epidemiol 1999;150: 476-81.
11. Kohda F, Koga T, Uchi H, Urabe K, Furue M. histamiinin aiheuttama IL-6: n ja IL-8: n tuotanto on ihmisen keratinosyyteissä IFN-gamman ja IL-4: n erilaisessa modulaatiossa. J Dermatol Sci 2002; 28: 34-41.
12. Yang PC, Liu T, Zhang TY, Fan DS. H2-antagonisti simetidiinin vaikutus CD4+ – ja CD8+ – solujen määrään allergista nuhaa sairastavien potilaiden nenän limakalvolla.Clin Otolaryngol 1997;22: 93-5.
13. Mikawa K, Akamatsu H, Nishina K, Shiga M, Maekawa N, Obara H, Niwa Y. simetidiinin, ranitidiinin ja famotidiinin vaikutukset ihmisen neutrofiilitoimintoihin. Anesth Analg 1999; 89: 218-24.
14. Hunter RP, Short CR, McClure JR, Koch CE, Keowen ML, VanSteenhouse JL, Dees AA. Simetidiini estää typpioksidiin liittyvää nitraatin tuotantoa hevosen pehmytkudostulehdusmallissa. J Vet Pharmacol Ther 1999; 22: 136-47.
15. Shinoda s, Kameyoshi Y, Hide M, Morita E, Yamamoto S. histamiini tehostaa ihmisen keratinosyyttien UVB-indusoimaa IL-6-tuotantoa. Arch Dermatol Res 1998; 290: 429-34.
16. Wang LD, Hoeltzel M, Butler K, Hare B, Todisco a, Wang M, Del Valle J. ihmisen histamiini H2-reseptorin aktivoituminen liittyy solujen proliferaatioon ja c-fos-geenin transkriptioon. Am J Physiol 1997 Dec; 273: C2037-45.
17. Hewitt P, Armstrong N, Bowrey P, Cherian M, Morris D. simetidiini estää viivästyneen yliherkkyyden tukahduttamisen verenvuotosokin eläinmallissa. Vahinko 2002;33: 673.
18. Bigby M. Käärmeöljyä 2000-luvulle. Arch Dermatol 1998; 134: 1512-4.
19. Leman JA, Benton EC. Verrucas. Johtamisohjeet. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 143-9.
20. Allen AL, Siegfried EC. Mitä uutta ihmisen papilloomavirusinfektiossa. Curr Opin Pediatr 2000; 12: 365-9.
21. Fischer G, Rogers M. Simetidiinihoito lasten syylien hoitoon. J Am Acad Dermatol 1997;37: 289-90.

22. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Viruksen syylien hoito simetidiinillä: avoin tutkimus. Clin Exp Dermatol 2000;25:183-5.
23. Rogers CJ, Gibney MD, Siegfried EC, Harrison BR, Glaser DA. Simetidiini hoito peräänantamaton syyliä aikuisilla: onko se parempi kuin lumelääke? J Am Acad Dermatol 1999;41: 123-7.
24. Karabulut AA, Sahin s, Eksioglu M. Is simetidiini effective for nongenital warts: a kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Arch Dermatol 1997;133: 533-4. 25. Micali G, Nasca MR, Dall ’ Oglio F, Musumeci ML. Simetidiinihoito epidermodysplasian verruciformis hoitoon. J Am Acad Dermatol 2003; 48: S9-10.
26. Parsad D, Saini R, Negi KS. Simetidiinin ja levamisolin yhdistelmän vertailu pelkän simetidiinin kanssa vastahakoisten syylien hoidossa. Australas J Dermatol 1999; 40:93-5.
27. Parsad D, Pandhi R, Juneja A, Negi KS. Simetidiini ja levamisoli verrattuna pelkkään simetidiiniin vastahakoisten visvasyylien osalta lapsilla. Pediatr Dermatol 2001; 18: 349-52.
28. Franco I. suun kautta annettava simetidiini lasten sukupuolielinten ja perigenitaalialueen visvasyylien hoitoon. Jurol 2000;164:1074-5.
29. Harcourt JP, Worley G, Leighton SE. Simetidiinihoito toistuvaan hengitysteiden papillomatoosiin. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1999; 51: 109-13.
30. Shields CL, Lally MR, Singh AD, Shields JA, Nowinski T. Oral simetidine (Tagamet) resalcitrant, diffuusi sidekalvon papillomatosis. Am J Ophthalmol 1999;128:362-4.
31. Yashar SS, Shamiri B. Oral cimetidine treatment of molluscum contagiosum. Pediatr Dermatol 1999;16:493.
32. Husar K, Skerlev. M. Molluscum contagiosum from infancy to maturity. Clin Dermatol 2002;20:170-2.
33. Sharma AK. Cimetidine therapy for multiple molluscum contagiosum lesions. Dermatology 1998;197:194-5.
34. Cunningham BB, Paller AS, Garzon M. Inefficacy of oral cimetidine for nonatopic children with molluscum contagiosum. Pediatr Dermatol 1998;15:71-2.
35. Negro-Alvarez JM, Miralles-Lopez JC. Chronic idiopathic urticaria treatment. Allergol Immunopathol (Madr) 2001;29:129-32.
36. Sharma JK, Miller R, Murray S. Chronic urtikaria: a Canadian perspective on patterns and practical management strategies. J Cutan Med Surg 2000: 4: 89-93.
37. Lee EE, Maibach Hei. Urtikarian hoito. Antihistamiinien näyttöön perustuva arviointi. Am J Clin Dermatol 2001; 2: 27-32.
37. Skrebova n, Takiwaki H, Miyaoka Y, Arase S. located heat urtikaria: a clinical study using laser doppler flowmetry. J Dermatol Sci 200; 26: 112-8.
39. Mardones P, Moyano C, Pena K, Quijada C. systeeminen mastocytosis: clinical case. Rev Med Chil 1998;126:823-7.

40. Guss DA. Scombroid fish poisoning: successful treatment with cimetidine. Undersea Hyperb Med 1998;25:123-5.
41. MacGillivray KC, Sweeney RW, Del Piero F. Metastatic melanoma in horses. J Vet Intern Med 2002;16:452-6.
42. Szincsak N, Hegyesi H, Hunyadi J, Martin G, Lazar-Molnar E, Kovacs P, Rivera E, Falus A, Juhasz I. Cimetidine and a tamoxifen derivate reduce tumour formation in SCID mice xenotransplanted with a human melanoma cell line. Melanoma Res 2002;12:231-40.
43. Ristic B, Zecevic RD, Karadaglic DJ. Treatment of eosinophilic fasciitis with cimetidine. Vojnosanit Pregl 2001; 58: 437-40.
44. Rogers M. eosinofiilisen pustuloosin onnistunut hoito suun kautta otettavalla simetidiinillä. Pediatr Dermatol 1999; 16: 335-6.
45. Baker ra, Zeller RA, Klein RL, Thornton RJ, Shuber JH, Marshall RE, Leibfarth AG, Lukko JA. Palovamman kutinan hallinta H1 – ja H2-antagonisteilla. J Burn Care Rehabil 2001; 22 (4): 263-8.
46. Ashida Y, Denda M, Hirao T. histamiini H1-ja H2-reseptoriantagonistit nopeuttavat ihoesteen korjaamista ja estävät estehäiriöiden aiheuttaman epidermaalisen hyperplasian kuivassa ympäristössä. J Invest Dermatol 2001; 116: 261-5.
47. Lee WI, Yang MH, Lee KF, Chen LC, Lin SJ, Yeh KW, Huang JL. PFAPA-oireyhtymä (Jaksollinen kuume, aftainen stomatiitti, nielutulehdus, Adeniitti).Clin Rheumatol 1999; 18: 207-13.
48. Pillet P, Ansoborlo S, Carrere A, Perel Y, Guillard JM. (P) Fapa-oireyhtymä: simetidiinin arvo. Arch Pediatr 2000; 7: 54-7.
49. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AR, Edwards KM. Säännöllinen kuume oireyhtymä lapsilla. J Pediatr 1999;135: 15-21.
50. Schibler a, Birrer P, Vella S. PFAPA-oireyhtymä: jaksollinen kuume, adeniitti, nielutulehdus ja aftainen suutulehdus. Schweiz Med Wochenschr 1997;127:1280-4.
51. Sasaki H. Uusi lähestymistapa akuutin porfyrian hoitoon. Intern Med 1999;38: 307-8.
52. Rogersin poliisi. Simetidiini akuutin jaksottaisen porfyrian hoidossa. Ann Pharmacother 1997;31: 365-7.
53. Coleman MD. Dapsone myrkyllisyys: joitakin nykyisiä näkökulmia. Gen Pharmacol 1995; 26 (7): 1461-7.
54. Coleman MD, Coleman NA. Lääkkeen aiheuttama methemoglobinemia. Hoito-ongelmia. Drug Saf 1996; 14 (6): 394-405.
55. Rhodes LE, Tingle MD, Park BK, Chu P, Verbov JL, Friedmann PS. Simetidiini parantaa dapsonin terapeuttista / toksista suhdetta kroonista dapsonihoitoa saavilla potilailla. Br J Dermatol 1995;132 (2):257-62.
56. Coleman MD, Rhodes LE, Scott AK, Verbov JL, Friedmann PS, Breckenridge AM, Park BK. Simetidiinin käyttö dapsoniriippuvaisen methemoglobinemian vähentämiseen ihotulehduspotilailla. Br J Clin Pharmacol 1992; 34(3): 244-9.
57. Malfara WR, Pereira CP, Santos AC, Queiroz RH. H(2)-reseptoriantagonistien vaikutukset dapsonin indusoimaan methemoglobinemiaan rotilla. Pharmacol Res 2002;45(4): 269-73.
58. Evans RD, Yoho R, Eberly M, Donohoe S. simetidiini ja viivästynyt yliherkkyysreaktio. Clin Podiatr Med Surg 2000; 17: 371-5.
59. Helmbold P, Hegemann B, Dickert C, Marsch WC. Symmetric psychotropic and nonpigmenting fixed drug eruption due to simetidine (ns.paviaanisyndrooma) Dermatology 1998;197:402-3.
60. Tidwell BH, Paterson TM, Burford B. simetidiinin aiheuttama toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Am J Health Syst Pharm 1998; 55: 163-4.
61. Horiuchi Y, Ikezawa K. Famotidine-indused erythema multiforme: cross-sensitivity with simetidine. Ann Intern Med 1999;131: 795.