kehon suurin elin saattaa näyttää tuskin muulta kuin solujen käärepaperilta, mutta iholla on tehtäviä, jotka vaihtelevat mikro-organismien torjumisesta kehon lämpötilan säätelyyn. Siinä on myös huomattava virhe: pahasti vaurioitunut iho voi parantua, mutta se ei voi uusiutua. Sen sijaan se muodostaa arpia. Nämä merkit eivät ole vain kosmeettisia vikoja. Arpikudos voi estää ihmisen liikkumista ja koska siitä puuttuvat hikirauhaset, estää elimistöä jäähtymästä. Vaikka arvet näyttävät olevan paksumpia kuin normaali iho, kudos on itse asiassa heikompaa.

arpeutuminen näyttää olevan väistämätön osa ihmisenä olemista. Kolme vuosikymmentä sitten kävi selväksi, että nuorimmat potilaat eivät arpea. Kun Kalifornian yliopistossa San Franciscossa työskentelevä lastenkirurgi Michael Harrison alkoi tehdä kaikkien aikojen ensimmäisiä leikkauksia sikiöille, hän huomasi selviytyneissä lapsissa jotain erikoista. Viillot, jotka hän oli tehnyt niihin kohtuun, näyttivät paranevan ilman arpia.

Harrison pyysi laboratoriossaan tutkijatohtori Michael Longakeria tutkimaan ilmiötä. Longaker oli epäileväinen. Koska hänen pomonsa oli ainoa lääkäri, joka teki sikiöleikkauksia, hän sanoo: ”ensimmäinen reaktioni oli, että’ hitsi, tuo ei vaikuta suurelta terveydenhuollon ongelmalta, koska sinä olet ainoa, joka tekee haavoja.'”Mutta se ei kestänyt kauan Longaker ymmärtää mahdolliset seuraukset: tulkitsemalla mikä ajaa tämän utero paranemista, hän voisi löytää tapoja vauhdittaa arpeton paranemista ulkopuolella kohtu. ”Vastahakoisesta yhdestä labravuodesta tuli neljä”, Longaker sanoo. ”Minulle tuli pakkomielle arpeutumisesta.

longaker, nykyään regeneratiiviseen lääketieteeseen keskittynyt plastiikkakirurgi Stanfordin yliopistossa Kaliforniassa, ei ole vielä purkanut mysteeriä täysin. Eivätkä ole muutkaan tutkijat. Vaikka monet tutkimukset ovat antaneet arvokasta tietoa siitä, miten arpia syntyy, ne ovat tuottaneet vain vähän kliinisesti hyödyllisiä hoitoja. ”Parannusta on tapahtunut jonkin verran”, sanoo Stephen Badylak, Pittsburghin yliopiston regeneratiivisen lääketieteen McGowan-instituutin varajohtaja. Se on kuitenkin vielä kaukana 1980-luvulla alkaneen työn hypetyksen nostamista odotuksista.

silti monet tutkijat ovat varovaisen optimistisia sen suhteen, että arpeutumiseen johtavien mekanismien parempi ymmärtäminen tasoittaa tietä innovatiivisille strategioille arpikudoksen muodostumisen vähentämiseksi. Syyskuussa Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto hyväksyi ensimmäisen hoidon, johon liittyy ”suihketta” iholle, ja lukuisat muut ihoa parantavat tuotteet ovat kliinisissä tutkimuksissa. Ihon uusiutumisen kenttä on menossa toiseen suuntaan, Badylak sanoo. Sen sijaan, että iho kasvaisi petrimaljoissa laboratoriossa ja sitten siirtäisi sen ihmisiin, tutkijat käyttävät kehoa bioreaktorina ja kannustavat ihoa tekemään mitä se teki sikiön kehityksen aikana — uudistumaan. He haluavat selvittää tarkemmin, miten arpeutuminen tapahtuu, sekä miten se voidaan pysäyttää.

Evolutionary advantage

leikkaa ihoa ja se vuotaa verta. Sitten se paranee. Aluksi hyytymä muodostaa vankan verenkierron, joka käynnistää massiivisen tulehdusreaktion. Immuunisolut tulvivat alueelle tyhjentämään bakteereja ja roskia, kun taas ihon uloimman kerroksen keratinosyyteiksi kutsutut solut jakautuvat nopeasti kilpajuoksussa haavan sulkemiseksi ja infektion estämiseksi. Seuraavaksi haava alkaa täyttyä. Fibroblasteina tunnetut karan muotoiset solut vaeltavat vaurioituneelle alueelle ja suoltavat kollageenia ja muita proteiineja, jotka antavat kudokselle rakennetta. Kolmen viikon sisällä vammasta haava on parantunut.

mutta tällaisella nopealla paranemisella on suuri varjopuoli. Nämä nopeat korjaukset aiheuttavat usein arpia, varsinkin kun haava on syvä. Terveessä ihossa kollageenikuidut muodostavat ristikon. Haavan paranemisen aikana fibroblastit kuitenkin asettavat kollageenikuituja rinnakkain toistensa kanssa, jolloin muodostuu jäykkää ja heikkoa kudosta. Tämä johtuu siitä, että evoluutio on valinnut nopeuden yli täydellisyyden: ennen antibioottien keksimistä hidas paraneminen olisi todennäköisesti tarkoittanut infektion saamista tai pitkittynyttä verenvuotoa. ”Kyse on oikeastaan selviytymisestä ja estetiikasta”, sanoo Jeff Biernaskie, kantasolubiologi Calgaryn yliopistosta Albertasta Kanadasta.

kun tällaiset ihon korjaukset ovat pieniä, ne eivät aiheuta suurta ongelmaa. Suuret arvet voivat kuitenkin muuttaa elämää. Arpikudoksella” ei ole sellaista venymistä, liikkuvuutta eikä liikerataa kuin normaalilla iholla”, sanoo Angela Gibson, palovammakirurgi, joka tutkii haavojen paranemista Wisconsinin yliopiston lääketieteen ja kansanterveyden tiedekunnassa Madisonissa. Se voi olla erityisen ongelmallista, kun arvet peittävät nivelet. Kuvitelkaa, ettei pystyisi pitämään haarukkaa tai nostamaan käsiä hiusten pesuun, Gibson sanoo.

mutta arpeutuminen ei välttämättä ole väistämätöntä. Sikiön iho alkaa arpeutua vasta raskauden loppupuolella, mikä viittaa siihen, että ihmisen iholla on ainakin joitakin uusiutumiskykyjä. Kaikki tutkijat täytyy tehdä on selvittää, miten avata niitä.

fantastiset fibroblastit

sikiön haavat eivät ole ainoita arpia kestäviä haavoja. Philadelphiassa Pennsylvanian yliopistossa toimivan Perelman School of Medicinen ihotautilääkäri Thomas Leung huomasi, että iäkkäille ihmisille kehittyy usein ohuempia arpia kuin nuoremmille aikuisille. Ymmärtääkseen miksi, Leung kääntyi hiiriin. Hän vertasi kollegoidensa kanssa nuorten ja vanhojen hiirten haavojen paranemista lyömällä reikiä jyrsijöiden korviin1. Kuukauden ikäisillä eläimillä tällaiset haavat paranivat paksulla arvella eivätkä koskaan sulkeutuneet täysin — samanlaisia kuin korvakorujen reiät ihmisissä, Leung sanoo. 18 kuukauden ikäisillä hiirillä, jotka vastaavat suunnilleen 65-vuotiaita, paraneminen kesti kauemmin, mutta reiät sulkeutuivat kokonaan ja arpeutuivat vähemmän. Samat havainnot pätivät hiirten selässä olleisiin haavoihin.

Leung kollegoineen ihmetteli, edistääkö jokin nuorten hiirten veren komponentti arpien muodostumista. Ideaa testatakseen ne yhdistivät Vanhat ja nuoret hiiret toisiinsa ja antoivat niille yhteisen verenkiertojärjestelmän parabioosiksi kutsutun leikkaustekniikan avulla. Tutkimusryhmä havaitsi, että altistuminen nuorten eläinten verelle aiheutti iäkkäillä hiirillä haavoja scar1: een. Lisäkokeet paljastivat todennäköisen syyllisen: Cxcl12, geeni, joka koodaa proteiinia nimeltä stroomasoluista johdettu tekijä 1 (SDF1). Kun joukkue tyrmäsi SDF1: n, jopa nuorten eläinten haavat paranivat minimaalisin arpinaamoin. Tämä löytö ehdottaa reittiä kohti arpitonta haavan paranemista ihmisissä: cxcl12: n aktiivisuuden tukahduttaminen.

itse asiassa markkinoilla on jo lääke, joka häiritsee SDF1 — reittiä-plerixafor. Lääkettä käytetään mobilisoimaan kantasoluja luuytimestä tietyntyyppisiä syöpiä sairastavilla. Leung ja hänen kollegansa toivovat testata, onko plerixafor voi minimoida toistumisen keloidien-paksu, esille arpia, jotka yleensä kasvaa-kliinisessä tutkimuksessa. Tiimi tutkii myös sitä, miten SDF1 edistää arpien alustavaa muodostumista.

arpeutuminen on monimutkainen prosessi, ja SDF1 on vain osa tarinaa. Fibroblastit ovat toinen merkittävä toimija. Näitä soluja on pitkään syytetty arpikudoksesta. ”Meillä on ollut sellainen oletus, että fibroblastit ovat kaikki samanlaisia”, Biernaskie sanoo. Viiden viime vuoden aikana tehdyt tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että fibroblastit muodostavat monimuotoisen soluryhmän ja että joillakin näyttää olevan suurempi rooli arpien muodostumisessa kuin toisilla.

vuonna 2015 Longaker kollegoineen teki inventaarion hiiren selän ihon fibroblasteista 2. Kun he loivat haavan selkään, he havaitsivat, että vain toinen fibroblastia ilmentävän homeobox — proteiinin kahdesta sukulinjasta-1 — oli vastuussa useimpien arpikudosten muodostumisesta. Ja kun ryhmä poisti hiirten solut käytöstä, haavat paranivat hitaammin, mutta muodostivat myös vähemmän arpikudosta, kuten tapahtui hiirillä, joilta puuttuu SDF1. Longaker arvelee, että jos hän ja muut tutkijat löytävät keinon tunnistaa ja estää samat fibroblastit ihmisillä, voisi olla mahdollista saada haavan paraneminen etenemään regeneratiivisempaa reittiä. ”Olisin pettynyt, jos emme tee jotain vastaavaa ihmisille seuraavan viiden-seitsemän vuoden aikana”, hän sanoo.

vaikka jotkut fibroblastit ovat selkeitä arpien muodostumisen ajureita, toiset tutkimukset viittaavat siihen, että fibroblastit edistävät myös regeneratiivista paranemista. Noin vuosikymmen sitten Perelman School of Medicinen ihotautilääkäri George Cotsarelis kollegoineen yritti kehittää hiirimallia, jolla voitaisiin ymmärtää kantasolujen rooli karvatupissa. Tutkijat olivat pitkään ajatelleet, että kun AIKUINEN hiustupsu katoaa, se on poissa iäksi. Mutta sitten tiimi huomasi jotain outoa: kun he tekivät suuren haavan geneettisesti normaalin hiiren selkään, Karvinen harmitteli kesken vyyhden3.

vielä kummallisempaa oli, että karvatuppien ympärillä oleva iho näytti normaalilta, ja niiden alle muodostui rasvakerros — jotain sellaista, mitä ei yleensä arpikudoksen alla esiinny. Vuonna 2017 cotsarelisin johtama ryhmä osoitti hiirillä, että uudet karvatupet erittävät kasvutekijöitä, joita kutsutaan luun morfogeneettisiksi proteiineiksi (BMPS), jotka voivat muuttaa fibroblastit rasvasoluiksi4. Costarelisin mukaan” todella siistiä on se, että”kun saa karvatupen, se tavallaan normalisoi ihoa”.

myös ihmisen fibroblastit näyttävät kykenevän loikkaamaan fibroblastista rasvaksi. Kun ryhmä otti tällaisia soluja keloidin arvesta ja altisti ne BMP: lle tai asetti ne lähelle BMP: tä erittävää karvatuppea, nekin muuttuivat rasvasoluiksi. Nämä havainnot viittaavat siihen, että vahingoittunutta ihoa voisi olla mahdollista viedä kohti uudistumista arpien muodostumisen sijaan. Mutta teoksen kääntäminen hoitoprotokollaksi aiheuttaa huomattavia vaikeuksia, Cotsarelis sanoo. Ihon uudistuminen vaatii oikeat signaalit oikeaan aikaan ja oikealla annoksella. Esimerkiksi ”kun karvatupet muodostuvat, niiden välit määräytyvät kasvutekijöiden kaltevuuksien mukaan”, hän sanoo. Näiden kaltevuuksien muuttaminen, edes vähän, voi muuttaa follikkelia tai jopa toimintaa. ”Tarkkuutta todella vaaditaan”, hän sanoo.

täydellisempi malli

hiiret, joilla tehdään suurin osa haavan paranemista koskevasta tutkimuksesta, eroavat ihmisistä tärkeillä tavoilla. Niiden iho on löysä, kun taas ihmisten iho on tiukka. Lisäksi hiiren haavat paranevat supistumalla: tällaiset haavat vetävät toisiaan sen sijaan, että ne täyttyisivät. ”En tiedä, miten voi edes alkaa ajatella, että siellä voisi testata jotain ja sitten kääntää sen ihmisille”, Gibson sanoo.

etsiessään parempaa mallia, vuonna 2009 Ashley Seifert, kehitys — ja uusiutumisbiologi Kentuckyn yliopistosta Lexingtonista, matkusti Keniaan ja alkoi tutkia afrikkalaisia piikkihiiriä (Acomys kempi ja Acomys percivali) – lajeja, joilla on ainutlaatuinen puolustusmekanismi. Koska näiden hiirten iho repeää helposti, ne voivat paeta saalistajien leukoja. Seifert odotti huomaavansa, että tällaisilla hiirillä oli nopeita haavojen korjausprosesseja tai keinoja estää tartunta. Mutta se, mitä hän ja hänen kollegansa löysivät, oli paljon kiehtovampaa: piikkihiiren haavat paranevat suhteellisen arpivapaa5.

piikkihiiri on yksi vain muutamista nisäkäsmalleista, jotka uudistavat ihoa. Mutta tällaiset hiiret tarjoavat vertailevan kehyksen. Seifert voi lyödä reiän piikkihiiren korvaan, joka uusiutuu, ja toisen tavallisen laboratoriohiiren korvaan, joka ei, ja sitten arvioida, miten paranemisprosessi eroaa. Hänen tiiminsä alkaa nyt määritellä niitä eroja.

jotkut näyttävät liittyvän immuunijärjestelmään. Tutkijoilla on taipumus pitää tulehdusta esteenä regeneratiiviselle paranemiselle. Näin ollen ero arpien muodostumista aikuisilla ja sikiö voi olla, että aikuiset mount vahva tulehdusreaktio vamman jälkeen, kun taas sikiö ei. Yhteyttä tulehduksen ja uusiutumisen välillä on kuitenkin ollut vaikea osoittaa. Yritykset estää arpien muodostumista tukahduttamalla tulehdusta eivät ole tuottaneet tulosta, Seifert sanoo. Ja hän on kollegoineen todennut ainakin piikkihiirillä, että tulehdus ei estä uusiutuvaa paranemista. Luonnossa nämä hiiret saavat voimakkaan tulehdusreaktion, mutta onnistuvat silti uudistamaan ihoa.

”tiedämme, että liika tulehdus on pahasta. Ja tiedämme, ettei mistään tulehduksestakaan ole apua”, Seifert sanoo. Vuonna 2017 hän kollegoineen osoitti, että piikikkäässä mice6: ssa tarvitaan myös makrofageja, immuunisoluja, jotka ovat tyypillisesti arpeutumiseen liittyvän tulehduksen keskeinen orkestroija. Nyt tiimi yrittää selvittää, mitkä tekijät voisivat tiputtaa makrofagit ja muut immuunisolut pois arpeutumisreiteistä ja kohti uusiutumista.

paljon suurempi nisäkäs — poro (Rangifer tarandus) — antaa myös tietoa ihon uusiutumiskyvystä. Sekä koiras-että naaraspuoliset Eläimet kasvattavat vuosittain uudet sarvet. Sarvet kasvaessaan peittävä untuvasametti muistuttaa huomattavan paljon ihmisen ihoa: siinä on verisuonia, karvatuppia ja talirauhasia. Mutta se eroaa yhdellä tärkeällä tavalla. ”Jos sidomme sametin, se uusiutuu täydellisesti”, Biernaskie sanoo. ”Se on todella kaunis ja tehokas malli ihon parantamiseen.”

tuo uudistumiskyky näyttää olevan sametille luontaista. Biernaskie kollegoineen vertailee nyt geeniekspression muutoksia haavan paranemisen aikana kahdella anatomisella alueella: selässä on poronnahkaa, joka ei uusiudu, ja sarvensamettia, joka uusiutuu. He toivovat, että vertailu auttaa heitä ymmärtämään paremmin signaaleja, jotka kehottavat samettia uusiutumaan, ja ehkä johtaa heidät hoitoihin, jotka edistävät uudistumista ja ehkäisevät arpeutumista. ”Voisimme alkaa kehittää drinkkejä, joissa voisimme matkia noita signaaleja”, Biernaskie sanoo.

penkki vuodeosastolle

ihon uudistuminen on vielä kaukainen tavoite, mutta useat yritykset pyrkivät tuomaan haavanparannushoidot markkinoille. Food and Drug Administrationin aiemmin tänä vuonna hyväksymä ja Kalifornian Valenciassa toimivan bioteknologiayritys Avita Medicalin ReCell-nimellä markkinoima suihkutettava ihojärjestelmä on esimerkki varhaisesta menestyksestä.

hoidon valmistelemiseksi kirurgit poistavat potilaalta noin postimerkin kokoisen palan ihoa ja valelevat sen entsyymillä, joka vapauttaa ihon komponenttisoluja: fibroblasteja, keratinosyyttejä ja pigmenttiä tuottavia melanosyyttejä. Nämä solut ladataan sitten ruiskuun ja ruiskutetaan potilaan haavaan. Ihmiset, joilla on palovammoja, jotka vaativat ihonsiirtoja, saavat tyypillisesti ihon palasia, jotka on korjattu vahingoittumattomista ruumiinosista. Kirurgit ottavat vain ihon ylimmät kerrokset luodakseen nämä siirrännäiset, joita kutsutaan halkaistuiksi siirrännäisiksi. Eräs kliininen tutkimus osoitti, että ihmisillä, joilla on toisen asteen palovammoja, jotka vaikuttavat sekä ihon epidermaaliseen että ihokerrokseen, ReCell-hoito toimii yhtä hyvin kuin tavanomaiset siirrännäiset, mutta vaatii paljon vähemmän luovuttajan iho7. Vaikka halkaistut graftit voidaan leikata verkoksi, joka kattaa noin kolme kertaa niiden koon, ReCell voi hoitaa ihohaavoja, jotka ovat 80 kertaa suurempia kuin luovuttajan ihon palanen. ReCell voidaan myös yhdistää meshed graftit hoitoon syvempiä palovammoja.

Gibson testaa palovammoihin vaihtoehtoista hoitoa, stratagraftiksi kutsuttua ihon korviketta. Se koostuu kahdesta kollageenikerroksesta: alimmasta kerroksesta, johon on kylvetty ihmisen fibroblasteja, ja ylimmästä kerroksesta, johon on kylvetty keratinosyyttejä synnyttäviä soluja. Hoito sai alkunsa Wisconsinin yliopistossa, mutta nykyään sitä kehittää Mallinckrodt Pharmaceuticals Staines-upon-Thamesissa, Isossa-Britanniassa. Yksi ensimmäisistä kliinisistä tutkimuksista Stratagraftista, joka julkaistiin vuonna 2011, osoitti, että se ei aiheuttanut akuuttia immuunivastetta8, ja korviketta testataan nyt vaiheen III tutkimuksessa.

tällaiset hoidot voivat olla siunaus ihmisille, joilla on palovammoja. Toiset yritykset kehittävät hoitoja vaikeasti parannettaviin haavoihin, kuten diabetespotilaiden haavaumiin tai makuuhaavoihin. ”Markkinoiden koko on aivan jättimäinen”, Badylak sanoo. Mutta tärkein tavoite näiden hoitojen on edistää parempaa paranemista, eikä kehottaa ihoa uudistumaan. Tuon seuraavan vaiheen — arpivapaan parantumisen-saavuttaminen on Gibsonin mukaan ”kova vaatimus täyttää”. Hän on kuitenkin optimistinen sen suhteen, että jos ihohaavoja hoitavat lääkärit tekevät tiivistä yhteistyötä arpeutumista ymmärtävien tutkijoiden kanssa, ongelma voidaan ratkaista. ”Silloin tiede menee eteenpäin”, hän sanoo.