A. vaikutusmekanismi ja yleinen kuvaus

alfa2-adrenoseptorivälitteinen sedaatio ja antinociception on tarkasteltu (Maze and Regan, 1991; Maze and Tranquilli, 1991; Lamont and Tranquilli, 2002). Alfa2-agonistit stimuloivat keskeisiä alfa2-adrenoseptoreita; kuitenkin alfa2-adrenoseptorin alatyypin ilmentyminen ja toiminta näyttää olevan lajikohtaista, mikä tekee ekstrapoloinnin lajien välillä vaikeaksi (Ongioco et al., 2000). Kolme erillistä ihmisen alfa2-adrenoseptorin alatyypin geeniä tai täydentävää DNA: ta on kloonattu ja nimetty alpha2-C10: ksi (tunnetaan myös alpha2A: na aikaisemmassa farmakologisessa nimikkeistössä), alpha2-C4: ksi (tai alpha2B: ksi) ja alpha2-C2: ksi (tai alpha2C: ksi) sen mukaan, missä ne sijaitsevat ihmisen kromosomeissa 10, 4 ja 2 (Aata et al., 1995) kanssa. Sukua olevia alfa2-adrenoseptorin alatyyppejä on kloonattu useista muista lajeista, kuten rotasta, hiirestä, siasta, opossumista ja kaloista, kun taas naudan ja linnun alfa2-reseptorien osittaisia cDNA-sekvenssejä on tunnistettu. Rotalle on ehdotettu neljättä alfa2-adrenoseptorin alatyyppiä (alpha2D); tämän kuitenkin ajatellaan olevan rotan alpha2A-alatyypin lajihomologi (Aata et al., 1995). Rotilla ja hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että alpha2A-alatyyppi on vallitseva ja laajalle levinnyt aivoissa. Sekä alpha2A että alpha2C-alatyypit on tunnistettu rotan selkäytimestä, alpha2A on levinnyt laajalle ja alpha2C on rajoittunut lähinnä selkäjuuren hermosolmuun. Ihmisen selkäytimessä alpha2a-ja alpha2B-alatyypit ovat kuitenkin vallitsevia, alpha2C-alatyypit ovat vain niukasti edustettuina (Maze ja Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) on yksityiskohtainen käyttö hiiren ”hit and run” geneettinen malli kuvaamaan alpha2 reseptorin alatyypit; kaksiosainen tekniikka koostuu ”lyömällä” soluja lisätään mutatoitunut geeni ja mahdollistaa rekombinaatio tapahtuma ”ajaa”, mikä aktivoi lisätty geeni.

Analgesia johtuu selkäytimessä sijaitsevien alfa2-adrenoseptorien suorasta aktivoitumisesta ja supraspinaalisten alfa2-autoreseptorien (noradrenergisten neuronien alfa2-adrenoseptorien) aktivoimista sedatiivis-hypnoottisista vaikutuksista aivorungossa (Pons A5—, A6—eli Locus ceruleus-ja A7-katekkolaminergiset ytimet) (Stenberg, 1989). Spinaaliantinoskeppio syntyy, kun dorsaalisen sarven presynaptiset alfa2-ei-noradrenergiset neuronit (heteroseptorit) aktivoituvat noradrenaliinin tai eksogeenisen alfa2-agonistin avulla. Antinociception käsittää sekä alfa2-autoreceptors koko CNS sekä alpha2-heteroceptors selkäytimen dorsal sarvi. Kun nämä heteroseptorit aktivoituvat, Go-proteiinit välittävät kalsiumtulvan vähenemistä, mikä vähentää välittäjäaineiden ja/tai neuropeptidien vapautumista (kuten glutamaatti, vasoaktiivinen suolistopeptidi, kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi, substanssi P ja neurotensiini). Lisäksi alfa2-heteroseptorit sijaitsevat postsynaptisesti laajan dynaamisen kantaman projektioneuroneilla, joita primaariset afferentit kuidut kohdistavat selkäsarveen. Ligandin sitoutuminen näihin reseptoreihin saa aikaan hermosolun hyperpolarisaation GI: n proteiinikytkentäisten kaliumkanavien kautta ja johtaa synaptisesti välittyneeseen selkäydinanalgesiaan vaimennetun nousevan nociseptiivisen transmission kautta. On myös näyttöä siitä, että supraspinaalinen alfa2-agonistisidos voi vaikuttaa epäsuorasti spinaalivälitteiseen alfa2-adrenoseptorivälitteiseen antinoskeppeumaan (Pertovaara et al., 1991).

Alpha2-agonistit eivät ole puuduttavia (vaikkakin lajissa voi olla eroja tässä suhteessa), eivätkä ne ole rauhoittavia tiukimmassa merkityksessä. Alpha2-agonisteilla on ainoana sedatiivisena/analgeettisena aineena rajallinen hyöty millä tahansa annoksella; vaikutukset ovat annosriippuvaisia siten, että suurten annosten antaminen pidentää sedaatiota ilman, että analgesia lisääntyy. Niitä käytetään yleisesti yksinään rauhoittavina / analgeettisina aineina, yhdessä muiden anesteettisten aineiden kanssa, tai ne annetaan vakionopeusinfuusioina hyvin pieninä annoksina anksiolyysiin/analgesiaan. Yleisimmin käytetyt alfa2-agonistit, ksylatsiini, detomidiini, medetomidiini ja romifidiini, ovat tehokkaimpia yhdistettynä opioideihin tai dissosiatiivisiin anestesia-aineisiin (KS.Anestesiayhdistelmät, kohta VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont and Tranquilli, 2002).

herkkyydessä on huomattavaa vaihtelua lajien välillä. Nauta on raportoitu olevan 10 kertaa herkempi ksylatsiinille kuin hevoset tai koirat, mutta yhtä herkkä medetomidiinille kuin koirat ja yhtä tai vähemmän herkkä detomidiinille kuin hevoset; siat ovat hyvin vastustuskykyisiä kaikille alpha2-agonisteille (England and Clarke, 1996; Hall et al., 2001). Alfa2-ja alpha 1-reseptoreiden spesifisyyden vaihtelu voi selittää joitakin havaittuja kliinisiä eroja. Ksylatsiinin alfa2 / alfa 1-reseptorisitoutumissuhde on 160; vertailussa medetomidiinin, detomidiinin ja klonidiinin suhde on vastaavasti 1 620, 260 ja 220 (Virtanen, 1989). Alfa2-agonistiklonidiinia, jota käytetään pääasiassa verenpainelääkkeenä ihmisen lääketieteessä, on tutkittu paljon eläimillä.

imeytymisnopeus on samanlainen kaikilla kliinisesti käytetyillä alfa2-agonisteilla. Ekvipotenteilla annoksilla yksittäisten lääkeaineiden välillä on eroja lähinnä vaikutusajassa, sedatiivisissa ja analgeettisissa ominaisuuksissa sekä sivuvaikutusten laajuudessa ja merkityksellisyydessä. Yleisiä sydän-ja verisuonisairauksia ovat annosriippuvainen bradykardia (MacDonald and Virtanen, 1992; Ruskoaho ja Leppäluoto, 1989; Venugopalan ym., 1994). Mekanismiin liittyy keskus-ja sympaattisia vaikutuksia pienemmillä annoksilla ja perifeerisiä vagaalisia vaikutuksia suuremmilla annoksilla (MacDonald and Virtanen, 1992). Koirilla on todettu toisen asteen eteis-kammiokatkos (Vainio, 1989). Medetomidiinin annon jälkeen tapahtuu tyypillisesti ohimenevä verenpaineen nousu, jonka katsotaan johtuvan perifeerisistä alfa2-vaikutuksista, ja tämän jälkeen lasku, joka todennäköisesti välittyy keskushermostoon. Tämä kuvio on havaittu koirilla, kloraloosi-nukutetut kissat, pentobarbitaali-nukutetut rotat, ja tajuissaan spontaanisti hypertensiiviset (SHR) rotat (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Toiset ovat raportoineet cynomolgus-apinoiden muuttumattoman verenpaineen rauhoittavilla annoksilla (Mann ym., 1991) ja SHR rotissa (Ruskoaho ja Leppäluoto, 1989). Sydämen ulostulo vähenee lisääntyneen systeemisen verisuoniresistenssin ja sydämen sykkeen laskun vuoksi; tämä voi olla hyödyllistä hypertrofisen kardiomyopatian ja vasemman kammion ulosvirtauskanavan tukkeutumisen yhteydessä (Lamont et al., 2002). Hengitysvajaus vaihtelee ja liittyy nukutusaineiden liitännäisaineisiin (KS.Anestesiayhdistelmät, kohta VIII B). Hypoksemia on raportoitu lampaita, mutta esiintyvyys on hyvin vaihteleva ja riippuu yksittäisten tai rodun liittyvät tekijät (Kastner, 2006).

muita yleisiä haittavaikutuksia ovat: vähentynyt insuliinin vapautuminen, diureesi ja polyuria (Greene and Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); vähentynyt ruoansulatuskanavan motiliteetti mahdollisesti johtuen asetyylikoliinin vapautumisen paikallisesta estosta (Greene and Thurmon, 1988; Hsu, 1982); ja tauti (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); antidiureettisen hormonin esto, munuaistiehyeen toiminnan antagonismi ja glomerulussuodatuksen lisääntyminen, mikä lisää virtsaneritystä (Maze et al., 1997; Miller ym., 2001; Saleh et al., 2005); hypotermia (MacDonald and Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); oksentelu, erityisesti kissoilla, ja satunnaiset lihasnykäykset (Vainio, 1989); tukahdutettu mahalaukun eritys rotilla (Savola ym., 1989); hormonaaliset muutokset, mukaan lukien ohimenevät muutokset GH: ssa, testosteronissa, prolaktiinissa ja follikkelia stimuloivassa hormonitasossa.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). Toisaalta lisämunuaisen steroidogeneesiin ei vaikuttanut detomidiinilla rauhoitetuilla hevosilla (Raekallio ym., 1991), deksmedetomidiinilla rauhoitetut ihmiset (Venn et al., 2001) ja hillerit (Mustela putorius furo), jotka on rauhoitettu medetomidiinilla (Schoemaker et al., 2003).