nyt, ensimmäisessä-of-its-kind tutkimus, tutkijat Penn Medicine totesi, hiirillä, että muutokset DNA sekvenssi voi laukaista kromosomit väärin tavalla, joka asettaa yksi on kohonnut riski tyypin 1 diabetes. Tutkimus, joka julkaistiin tänään Immunity-lehdessä, paljasti, että DNA-sekvenssien erot muuttivat dramaattisesti DNA: n taittelua tuman sisällä, vaikuttaen lopulta tyypin 1 diabetekseen liittyvien geenien säätelyyn-induktioon tai tukahduttamiseen.

”vaikka tiedämme, että ihmisillä, jotka perivät tiettyjä geenejä, on kohonnut riski sairastua tyypin 1 diabetekseen, on ollut vain vähän tietoa taustalla olevista molekyylitekijöistä, jotka vaikuttavat genetiikan ja autoimmuunitaudin väliseen yhteyteen”, sanoi tutkimuksen vanhempi kirjoittaja Golnaz Vahedi, PhD, genetiikan apulaisprofessori Perelman School of Medicinessä (PSOM) Pennsylvanian yliopistossa ja immunologian instituutin ja Penn Epigenetiikan instituutin jäsen. ”Tutkimuksemme osoittaa ensimmäistä kertaa, miten DNA: n sekoittuminen — sekvenssivaihtelun aiheuttama — edistää tyypin 1 diabeteksen kehittymistä. Syvemmällä ymmärryksellä toivomme muodostavamme perustan kehittää strategioita DNA: n väärentämiseksi ja tyypin 1 diabeteksen suunnan muuttamiseksi.”

autoimmuunisairaudet, joita sairastaa peräti 23,5 miljoonaa amerikkalaista, puhkeavat, kun elimistön immuunijärjestelmä hyökkää ja tuhoaa terveitä elimiä, kudoksia ja soluja. Autoimmuunisairauksia on yli 80 eri tyyppiä, kuten nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus ja tyypin 1 diabetes. Tyypin 1 diabeteksessa haima lakkaa tuottamasta insuliinia, verensokeria säätelevää hormonia. T-lymfosyyteiksi kutsutuilla valkosoluilla on merkittävä rooli insuliinia tuottavien haiman beetasolujen tuhoutumisessa.

tähän asti on tiedetty vain vähän siitä, missä määrin sekvenssin vaihtelu voi aiheuttaa epätavallista kromatiinin taittumista ja lopulta vaikuttaa geenien ilmentymiseen. Tässä tutkimuksessa Penn Medicinen tutkijat tuottivat erittäin korkean resoluution genomikartat, joilla mitattiin T-lymfosyyttien kolmiulotteista DNA: n taittumista kahdessa hiirikannassa: diabetekselle herkässä ja diabetekselle vastustuskykyisessä hiirikannassa. Hiirten kahden kannan genomisessa DNA: ssa on kuusi miljoonaa eroa, mikä on saman verran kuin minkä tahansa kahden ihmisen geneettisessä koodissa on eroja.

Penn-tiimi, jota johtivat Vahedi ja toinen ensimmäisistä kirjoittajista, immunologian tohtori Maria Fasolino ja Psom: n jatko-opiskelija Naomi Goldman, havaitsi, että aiemmin määritellyt insuliinidiabetekseen liittyvät alueet olivat myös diabeetikkojen hiirten T-soluissa hyperfoloituneimpia alueita. Tämän jälkeen tutkijat käyttivät korkearesoluutioista kuvantamismenetelmää vahvistaakseen diabetekselle alttiiden hiirten perimän väärin. Tärkeää oli, että he huomasivat taittokuvioiden muutoksen tapahtuneen ennen kuin hiiri sairastui diabetekseen. Tutkijoiden mukaan havainto voisi toimia diagnostisena työkaluna tulevaisuudessa, jos tutkijat pystyvät tunnistamaan ihmisen T-soluista tällaisia ylikansoittuneita alueita.

selvittyään, missä kromatiini on väärin hiirten T-soluissa, tutkijat pyrkivät tutkimaan geeniekspressiota ihmisillä. Yhteistyössä ihmisen haiman Analysointiohjelman kanssa he havaitsivat, että eräs ihmisen homologinen geeni osoitti myös lisääntynyttä ilmentymistä ihmisen haimaa soluttavissa immuunisoluissa.

”vaikka paljon työtä tarvitaan, havaintomme työntävät meidät lähemmäksi mekanistisempaa ymmärrystä genetiikan ja autoimmuunisairauksien välisestä yhteydestä-tärkeä askel tunnistettaessa tekijöitä, jotka vaikuttavat riskiimme sairastua sairauksiin, kuten tyypin 1 diabetekseen”, Vahedi sanoi.

muita Pennin kirjoittajia ovat Wenliang Wang, Benjamin Cattau, Yeqiao Zhou, Jelena Petrovic, Verena M. Link, Allison Cote, Aditi Chandra, Michael Silverman, Eric F. Joyce, Shawn C. Little, Klaus H. Kaestner, Ali Naji, Arjun Raj, Jorge Henao-Mejia ja Robert B. Faryabi.

tutkimusta tuettiin osittain National Institutes of Healthin apurahoilla (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 ja UC4-DK112217).