ikääntyminen

kalorirajoituksen vaikutukset pidentävät elinikää ja viivästyttävät ikään liittyvien sairauksien puhkeamista useilla lajeilla, kuten rotilla, hiirillä, kaloilla, kärpäsillä, madoilla ja hiivalla, on osoitettu 8. Näiden vaikutusten taustalla olevat molekyylit ja solusignaalit jäävät kuitenkin vaikeasti havaittaviksi. Intensiiviset ponnistelut ovat osoittaneet, että ketogeeninen ruokavalio edistää pidempää elinikää samalla tavalla kuin kalorirajoitukset13. Verenkierrossa oleva β-HB on merkitsevimmin lisääntynyt metaboliitti kalorirajoitusten ja ketogeenisten ruokavalioiden aikana, mikä korostaa β-HB: tä antiaging-metaboliittina11.

β-HB-täydennys pidentää C. elegansin elinikää 20 prosentilla DAF-16/FOXO-ja SKN-1 / NRF-reittien sekä ikääntymisen ja pitkäjänteisyyden säätelyn14 kautta. Nisäkkäillä β-HB vähentää vanhenemiseen liittyvää sekretorista fenotyyppiä (SASP) ja verisuonisolujen vanhenemista15. Lisäksi ketogeeninen ruokavalio pidensi merkittävästi hiirten mediaanikäyttöikää ja johti iältään mice13-vuotiaiden fyysisen toimintakyvyn säilymiseen. Lisäksi syklisen ketogeenisen ruokavalion raportoitiin vähentävän keski-iän kuolleisuutta ja parantavan muistin suorituskykyä mice16-vuotiailla.

iän uudelleenohjelmointi ja epigeneettinen nuorennusleikkaus lisäävät elinikää ja parantavat iän ja ikään liittyvien hallmarkien nuorennusleikkausta17. Regeneratiivista lääketiedettä koskevia tutkimuksia on syntynyt, mikä tasoittaa tietä uusille hoitotoimenpiteille tällaisten ikään liittyvien sairauksien hoidossa. Vaikka monia tutkimuksia ketogeenisestä ruokavaliosta ja sen terapeuttisista vaikutuksista regeneratiivisessa lääketieteessä ikääntymisen aikana ja erityisesti hermorappeumasairauksien osalta julkaistaan edelleen, ketonirunkojen molekyylimekanismia ei ole vielä tutkittu perusteellisesti. Ketogeeninen ruokavalio osoitti neuroprotektiivisen vaikutuksen keskushermostoon iskiaanisen hermoston18 uusiutumisen kautta. Ketogeeninen ruokavalio palautti myös oligodendrosyyttien eheyden ja lisäsi keskushermoston myelinaatiota hiiren Pelizaeus-Merzbacher-taudin mallissa19. Lisäksi eksogeeninen β-HB paransi kantasolujen homeostaasia ja suoliston kantasolujen toimintaa aktivoimalla lovi-signalointia, joka on keskeinen signalointiakseli kudoksen regeneroinnille20. Näin ollen β-HB – ja Ketogeenisiä ruokavalioita voidaan pitää tärkeinä regeneratiivisen potentiaalin omaavina välittäjinä, joilla on myös kyky hidastaa ikääntymiseen liittyviä fenotyyppejä.

syövät

ikääntyminen on merkittävin syövän kehittymisen riskitekijä, joka on johtava ihmisen kuolleisuuden aiheuttaja21. Syöpäsoluilla on merkittäviä muutoksia aineenvaihdunnassa, mikä johtaa mitokondrioista johdettujen reaktiivisten happilajien (ROS), kuten O2-ja H2O2− pitoisuuksien nousuun. Syöpäsolut haluavat siirtyä aerobiseen glykolyysiin, joka tunnetaan Warburg-ilmiönä, kompensoimaan kohonneiden ROS-tasojen aiheuttamaa mitokondrioiden toimintahäiriötä22. Siksi glukoosin saatavuuden alentaminen syöpäsoluihin tarjoaa terapeuttisen vaihtoehdon. Tuoreen tutkimuksen mukaan ketogeeninen ruokavalio parantaa syöpäsolujen terapeuttista vastetta selektiivisen metabolisen oksidatiivisen stressi23. Muut eläinkokeet tukevat sitä,että ketogeeninen ruokavalio estää primaarisen kasvain24: n ja systeemisten metastasis25, 26: n etenemistä. Krooninen saanti hiilihydraattipitoisen länsimaisen ruokavalion johtaa korkea insuliinin ja insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF-1) tasot, edistää kasvainsolujen proliferaatio27. Lisäksi syöpäsolujen on raportoitu lisäävän riippuvuuttaan veren glukoosista vastauksena nopean solujen kasvun kysyntään, ja muut tutkimukset ovat osoittaneet, että glukoosilla voi olla suora tai epäsuora vaikutus kasvainsolujen proliferaatioon. Hiilihydraattipitoisten ketogeenisten ruokavalioiden, jotka on rikastettu rasvalla, on toistuvasti raportoitu tukahduttavan rintojen syöpä28. Lisäksi polttoaineena käytettyjen ketonien on raportoitu tukahduttavan syöpäsolujen proliferaatiota. Erityisesti tutkijat huomauttivat, että rintasyöpää esiintyy enemmän diabetesta ja liikalihavuutta sairastavilla henkilöillä, vahvistaen, että vähähiilihydraattinen ruokavalio voi rajoittaa kasvaimen kasvua29. Kun siis otetaan huomioon hiilihydraattien vaikutus rintasyövän edistämisessä, ketogeeninen ruokavalio voi hillitä tai vähentää riskiä sairastua rintasyöpään. Muissa tutkimuksissa on myös raportoitu,että ketogeeninen ruokavalio voi olla erityisen hyödyllinen aivosyövän hoidossa 30, 31, koska yleisintä ja aggressiivisinta aivosyövän muotoa, glioblastoma multiformea, sairastavilla potilailla havaittiin merkittävää paranemista ketogeenisen ruokavalion hyväksymisen jälkeen32. Vaikka ketogeeninen ruokavalio ei vaikuttaisikaan merkittävästi taudin etenemiseen pitkälle edenneissä ja terminaalisissa syövissä, se on turvallinen ja voi parantaa syöpäpotilaiden elämänlaatua yhdessä sädehoidon tai muiden todennettujen syöpähoitojen kanssa33,34. Edellä esitetty näyttö viittaa siihen, että näitä hoitoja tulisi tutkia lisää ketonien selvittämiseksi mahdollisina liitännäishoitoina, joilla on mahdollisimman vähän toksisuutta.

neurologiset häiriöt

väestön elinajanodotteen pidentyessä yhä useammat vanhukset kärsivät neurologisista häiriöistä, kuten epilepsiasta ja dementiasta 35. Viimeaikaiset havainnot ovat osoittaneet, että epilepsiapotilailla on suurempi riski sairastua dementiaan, erityisesti Alzheimerin tautiin36. Epilepsiapotilaiden liiallinen aivotoiminta aiheuttaa kohtauksia. Kouristuslääkkeet ovat tehokkaita vain joillekin epilepsiapotilaille, kun taas toiset eivät reagoi lääkkeisiin tai kokevat sivuvaikutuksia. Monien raporttien mukaan ketogeeninen ruokavalio, jossa on runsaasti rasvaa ja vähän hiilihydraatteja, parantaa merkittävästi epilepsialapsia, joita ei voida hoitaa. Ketogeeninen ruokavalio ensisijaisena hoitona vähensi epileptisiä kohtauksia yli puolella,minkä vuoksi sitä on käytetty maailmanlaajuisesti parantumattomaan lasten epilepsiakohtaukseen 37, 38. Lisäksi muissa raporteissa on dokumentoitu epilepsian ja muiden neurologisten sairauksien paranemista ketogeenistä ruokavaliota noudattavilla potilailla39,40. On mielenkiintoista, että ketonien on raportoitu muuttavan suoliston mikrobistoa epilepsiakohtausten ja spontaanien toonis-kloonisten kohtausten estämiseksi moduloimalla hippokampaali GABA/glutamate ratios41.

Alzheimerin tauti on yleisin ikään liittyvä hermorappeumasairaus, ja se edellyttää tehokasta hoitostrategiaa sen lisääntyvän sosioekonomisen taakan vuoksi. Perifeerinen ikääntyminen aiheuttama tulehdus, immuunisolujen vinoutuminen, vanheneminen, ja infektio edistää edelleen esiintyvyyttä ja etenemistä Alzheimerin taudissa42. Tälle etenevälle taudille on ominaista aivojen vyyhti ja β-amyloidiplakkien kertyminen, jotka ovat tunnettuja Alzheimerin taudin merkkiaineita ja joiden arvellaan heikentävän muistia. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että β-HB voi mahdollisesti vähentää amyloidiplakkeja, ja siten mekanismit, jotka lisäävät β-HB: n pitoisuutta veressä ketogeenisen ruokavalion, kes: n tai keskipitkäketjuisen triglyseridiöljyn avulla, ovat mahdollisesti merkityksellisiä Alzheimerin taudin hoidossa. Lisäksi ketonitasojen kohoamisen seurauksena ruokavalion manipuloinnista KEs – tai MCT-öljyllä on osoitettu parantavan joitakin Alzheimerin taudin oireita43, 44, 45, 46, 47.

ketogeenisen ruokavalion vaikutusta motoriseen suorituskykyyn arvioitaessa käytettiin kahta siirtogeenistä hiirilinjaa, APP / PS1-hiirtä (amyloidikertymän malli) ja Tg4510-hiirtä (tau-deposition Malli) 44. Kolmen kuukauden ajan ketogeenisellä ruokavaliolla ruokitut mallihiiret suoriutuivat rotarodien käyttäytymistesteissä huomattavasti paremmin kuin genotyypistä riippumattomat verrokkiryhmän hiiret. Tiedot osoittavat, että ketogeenisellä ruokavaliolla voi olla tärkeä rooli motorisen suorituskyvyn parantamisessa44.

Parkinsonin tauti on neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on ominaista nigrostriataalisten dopaminergisten neuronien häviäminen ja mitokondrioiden hengitysvajaus48. Ketogeenisiä ruokavalioita tutkitaan mahdollisina Parkinsonin taudin täydentävinä hoitoina, koska ne suojaavat aivoja ja hermostoa Alzheimerin taudin ja epilepsian osalta kuvatulla tavalla. Ketogeenisten ruokavalioiden on osoitettu suojaavan substantia nigran neuroneja 6-hydroksidopamiinin neurotoksisuudelta rottaeläinmalleissa48. 1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini (MPTP) on neurotoksiini, joka aiheuttaa dopaminergistä neurodegeneraatiota ja Parkinsonin tautia muistuttavaa mitokondrioiden puutosta. MPTP: n indusoimassa hiiren Parkinsonin taudin mallissa MPTP: n aiheuttama dopamiinineurodegeneraatio suojattiin osittain ketonirunkojen infuusiolla. Β-HB: n ruiskuttaminen hiiriin antoi osittaisen suojan MPTP49: n aiheuttamaa dopamiinineurodegeneraatiota ja motorisia puutoksia vastaan. Siten ketonirunkojen infuusio tai ketogeenisen ruokavalion omaksuminen suojasi hermovaurioilta ja paransi motoriikkaa Parkinsonin eläinmalleissa48, 49, mikä viittaa tällaisten hoitojen mahdollisuuksien tutkimiseen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla.

sydän-ja verisuonitaudit

lihavuus liittyy sydän-ja verisuonitauteihin ja johtaa metabolisiin komplikaatioihin, kuten insuliiniresistenssiin50. Ketogeenisten dieettien on raportoitu pudottavan painoa tehokkaammin kuin puhdas kalorirajoitus tai vähärasvainen dieetti51,52,53. Painonpudotuksen lisäksi ketogeeninen ruokavalio laskee triglyseridi -, LDL-kolesteroli-ja verensokeritasoja ja nostaa HDL-kolesteroli52, 54-pitoisuutta. Toinen hyöty on se, että tällainen ruokavalio auttaa yksilöä tuntemaan itsensä vähemmän nälkäiseksi, ja ketoosin estävä vaikutus voi myös auttaa yksilöitä kuluttamaan vähemmän kaloreita55. Vähähiilihydraattista, ketogeenistä ruokavaliota harjoitetaan usein painon pudottamiseksi tai ylläpitämiseksi, mutta pitkäaikaisen altistumisen metaboliset vaikutukset tämäntyyppiselle ruokavaliolle ovat edelleen kiistanalaisia, koska ketogeenisen ruokavalion pitkäaikainen saanti vähentää insuliiniherkkyyttä ja heikentää glukoosin sietokykyä.56 Nämä tulokset voivat nopeasti kääntää lihavuuden vaikutukset. Siksi ajoittaisen ketogeenisen ruokavalion katsotaan vähentävän tehokkaasti lihavuutta.

metabolinen oireyhtymä, mukaan lukien glukoosi-intoleranssi ja tyypin 2 diabetes, liittyy aging57: ään. Ketogeenisen ruokavalion on osoitettu parantavan glykeemistä säätelyä ja diabeteksen komplikaatioita tyypin 1 ja tyypin 2 diabetespotilailla. Nämä potilaat pystyivät lopettamaan tai vähentämään diabeteslääkitystään syömällä ketoaineita, pudottamalla painoa sekä vähentämällä triglyseridien ja veren painetta 58,59,60. Ketogeenisen ruokavalion pitäminen 8 viikon ajan vähensi rotilla herkkyyttä perifeeriselle insuliinille ja heikensi glukoosinsietokykyä; paluu normaaliin chow-ruokavalioon ketogeenisen ruokavalion jälkeen johti kuitenkin siihen, että nämä vaikutukset kääntyivät dramaattisesti päinvastaisiksi. Siten ketogeenisen ruokavalion pitkäaikainen ylläpitäminen vaikuttaa negatiivisesti glukoositasapainoon, mutta tämä vaikutus voidaan nopeasti kumota ketogeenisen ruokavalion lopettaessa56. Näin ollen voidaan olettaa, että ketonirunkojen, erityisesti β-HB: n, suora nauttiminen on tehokkaampi tapa hillitä metabolista oireyhtymää.

alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD), joka on myös yleinen vanhuksilla, liittyy läheisesti tyypin 2 diabetekseen, metaboliseen oireyhtymään ja lihavuuteen. Yksilöiden NAFLD on ylimääräinen intrahepaattisia triglyseridejä. Ketogeeninen ruokavalio vähensi merkittävästi maksan triglyseridejä NAFLD-potilailla kalorirajoitukseen61 verrattuna, ja toinen raportti osoitti NAFLD: n parantuneen potilailla,jotka omaksuivat ketogeenisen ruokavalion 62, 63.

β-HB: n Molekyylitavoitteet

ketogeenisen ruokavalion hyöty ymmärretään nyt hyvin tieteellisen tuen lisääntymisen myötä. Koska β-HB on enemmän kuin metaboliitti, sillä on kyky laukaista ja hallita erilaisia signaalitapahtumia, joilla on vaikutuksia moniin aineenvaihduntasairauksiin. Sillä on kuitenkin laaja kirjo kohteita molekyylitasolla, ja tärkeimmät molekyylikohteet ovat nlrp3-tulehdussome, RNA: ta sitovat proteiinit ja G-proteiinikytkentäiset reseptorit (Fig. 3). Lisäksi β-HB on tunnistettu myös epigeneettiseksi modifioijaksi, joka voi kohdistaa DNA: han ja histoneihin. Esimerkiksi β-HB on monien proteiinideasetylaasien (HDACs) endogeeninen inhibiittori ja β-hydroksibutyrylaatiomodulaattori (Fig. 3), joka on uudenlainen epigeneettinen säätelymekanismi. Näin ollen β-HB-aineenvaihdunnan ja epigenetiikan välisten yhteyksien selkeä ymmärtäminen tarjoaisi tavan kehittää uusia farmakologisia toimenpiteitä erilaisten patologisten tilojen parantamiseksi.

β-HB vaikuttaa suoraan tai välillisesti monien soluproteiinien kanssa eri organelleissa. β-HB toimii agonistina tai antagonistina plasman kalvossa oleville kahdelle GPCRs: lle FFAR3: lle ja hcar2: lle. β-HB sitoutuu suoraan hnRNP A1: een säätelemään Oct4 mRNA-vakautta. β-HB estää tulehdusta estämällä nrlp3-tulehduksen muodostumista tai sen toimintaa. Erityisesti β-HB säätelee myös ydinproteiineja. β-HB on HDAC-inhibiittori, joka säätelee myös histoneja ja p53: a β-hydroksibutyrylaation kautta.

Histonideasetylaasit

β-HB: n lisääminen paastoamalla tai kalorirajoituksella johti maailmanlaajuiseen histoniasetylaatioon hiirillä inhiboimalla luokan I Histonideasetylaaseja (HDACs) (HDAC1, 2, 3 ja 8), joita kutsutaan myös SIRTUIINEIKSI ja jotka muodostavat proteiiniperheen, joka säätelee ikään liittyvää geeniä ekspression64,65. Β-HB: n aiheuttama HDAC: n esto sääteli oksidatiivisen stressiresistenssin tekijöitä65 koodaavien Foxo3a-ja MT2-geenien ilmentymistä. Lisäksi β-HB esti mikrogliaalisen prosessin takaisinvedon ja depressiivisen käyttäytymisen HDAC-estolla. β-HB: n aiheuttama ramifikaatio ja Akt: n aktivaatio mikrogliassa kumosi HDAC: n aktiivisuuden, mikä johti neuroinflammaation vähenemiseen mikroglia66: ssa. Butyraatti on suolistossa syntyvä lyhytketjuinen karboksyylihappo. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että rakenteellisesti ja toiminnallisesti samanlainen butyraatti estää HDAC: ta tehokkaammin kuin β-HB: tä. Jyrsijämalleissa butyraatin lisääminen indusoi metabolisesti tärkeiden geenien ilmentymistä, jotka voivat parantaa insuliiniherkkyyttä, joka liittyy lisääntyneeseen energiakustannukseen67. Näitä ovat peroksisomiproliferaattorilla aktivoitu reseptori gammakoaktivaattori 1-alfa (pgc1-α), karnitiinipalmitoyylitransferaasi 1b (CPT1b), mitokondriaaliset sirtuiinit, superoksididismutaasi 2 (SOD2) ja katalase68.

g proteiinikytkentäisiä reseptoreita

β-HB: n on raportoitu sitoutuvan suoraan hydroksikarboksyylihapporeseptori 2: een (HCA2). HCA2 on suuren affiniteetin g-proteiinikytkentäinen reseptori (GPCR), joka on nikotiinihapon reseptori, jonka puoliksi maksimaalinen efektiivinen pitoisuus (EC50) on 0, 7 mM69. Koska HCA2: n selektiivinen agonisti GSK256073 alentaa FFA-pitoisuuksia estämällä lipolyysiä ja glukoosia tyypin 2 diabeteksissa70, β-HB voi myös alentaa FFA-ja glukoositasoja toimimalla hca2-agonistina aterogeenista aktiivisuutta estäen.

HCA2: n ilmentyminen ei rajoitu adiposyytteihin, mutta sitä ilmenee myös neutrofiileissa ja makrofageissa sekä aivoissa. Aivohalvausmallissa todettiin, että hca2: ta tarvitaan β-HB: n neuroprotektiiviseen vaikutukseen ja ketogeeniseen ruokavalioon, koska tämä vaikutus häviää HCA2−/− hiirillä. Lisäksi ketogeenisen ruokavalion aiheuttaman HCA2: n aktivaation tiedetään antavan neuroprotektiivisia signaaleja ei-infiltraation kautta iskeemisiin aivoihin. β-HB indusoi hca2-agonistiaktiivisuudellaan neuroprotektiivista fenotyyppiä, sillä monosyytit ja makrofagit luottavat prostaglandiini D2: n (PGD2) tuotantoon syklo-oksygenaasi 1: n (COX1) ja hematopoieettisen PGD2-syntase71: n avulla. Mekanistisesti monosyyttien ja makrofagien vapauttama PGD2 välittää HCA2: n neuroprotektiivista vaikutusta parantamalla tulehdusta ja estämällä IKB-kinaasia (IKK) ja NF-kB: tä, jotka ovat avainasemassa iskeemisessä aivovauriossa.

toinen β-HB: n reseptori on FFA-reseptori 3 (FFAR3, GPR41), joka kontrolloi kehon energiankulutusta metabolisen homeostaasin ylläpitämiseksi. Lyhytketjuisten rasvahappojen (SCFAs) ja maksan tuottaman β-HB: n aktivoima tämä reseptori estää n-tyypin kalsiumkanavia ja moduloi sympaattisten neuronien toimintaa signalointikaskadin kautta, johon liittyy sen kytketyn g-proteiinifosfolipaasi C: n (PLC) β-Ja γ-alayksiköt ja KARTTAKINAASIT, kuten ERK. Siksi tämä tekijä voi säädellä energiankulutusta vaikutuksillaan sympaattisen hermoston sykkeen säätelyyn. β-HB vaimensi sympaattisen hermoston toimintaa antagonisoimalla ffar3: a nälkiintymisen tai diabetestilojen aikana72.

RNA: ta sitovat proteiinit

β-HB sitoo suoraan useita RNA: ta sitovia proteiineja, mukaan lukien heterogeeninen ydinribonukleoproteiini A1 (hnRNP A1), splikoiva tekijä proliini ja glutamiinirikas (SFPQ) sekä RNA: ta sitova proteiini FUS / TLS. hnRNP A1 on β-HB: n dominoiva sitoutumiskumppani verisuonisoluissa, kuten Endoteeli-ja sileälihassoluissa15. Verenkierrossa olevan β-HB: n säätely hidastaa hiirten ikääntymiskehitystä estämällä verisuonten solujen vanhenemista. Lisäksi hnRNP A1 antagonisoi solujen vanhenemista ja SASP: tä oct4: n ja SIRT1: n mrnas15,73: n stabiloinnilla. Lisäksi hnrnp A1: n tai A2: n konstitutiiviseen vähenemiseen senesoivissa fibroblasteissa liittyy tyypillisesti P16: n (INK4a) isoformin tason nousu, joka on ensisijainen vanhenemismarkkeri74. Lisäksi SFPQ ja FUS ovat myös vahvasti yhteydessä ikään liittyvään neurodegeneratiiviseen sairauteen ja amyotrofiseen lateraaliseen skleroosis75, 76.

nlrp3

vaikka useat tutkimukset ovat osoittaneet, että kalorirajoitus tai ketogeeninen ruokavalio vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta, β-HB-välitteisen synnynnäisen immuunivasteen vaikutus on edelleen epäselvä 77. β-HB estää Nod -, LRR-ja pyriinidomeenia sisältävän proteiinin 3 (nlrp3) aktivoitumisen estämällä K+: n poistumisen ja vähentämällä apoptoosiin liittyvää täplän kaltaista proteiinia kaspaasi-rekrytointi-domeenin (ASC) oligomerisaatiolla ja spektriformationilla78. Mielenkiintoista on, että S-β-HB, β-HB: n kiraalinen enantiomeeri, on samanlainen inhibitorinen kapasiteetti, mutta rakenteellisesti samankaltaiset molekyylit, kuten AcAc, butyraatti ja asetaatti, eivät estä NLRP3: n aktiviteetti78. Lisäksi nlrp3-tulehdussome-inhibitio ei perustu proteiini-2: n (UCP2), sirtuiini-2: n (SIRT2), gpcr: n FFAR3: n tai hcar2: n irrottamiseen, jotka on kuvattu β-HB: n kohdemolekyyleiksi. Nämä havainnot viittaavat siihen, että kalorirajoituksella tai ketogeenisellä ruokavaliolla tapahtuva tulehduksen tukahduttaminen tapahtuu nrlp3-tulehduksen β-HB-kohdentumisen säätelyllä 78.

β-hydroksibutyrylaatio

β-hydroksibutyrylaatio, uudentyyppinen histonin modifikaatio, on raportoitu epigeneettisenä säätelymerkkinä, joka on rikastunut aktiivigeenin edistäjissä79. Ihmisen ja hiiren soluissa tarkastettiin neljäkymmentäneljä Histoni-lysiinijäämien ei-redundanttia β-hydroksibutyrylaatiokohtaa, jotka tarjoavat tietoa uudesta epigeneettisestä säätelymerkistä, joka ohjaa erilaisia geeniekspressioita yhdessä kalorirajoituksen tai ketogeenisen ruokavalion79 kanssa. Tämä tutkimus vahvisti myös, että β-hydroksibutyrylaatio on yksi p53: n translationaalisista muutoksista, joka on yksi laajimmin tutkituista kasvainvaimentimista ja liittyy myös voimakkaasti vanhenemiseen ja apoptoosiin. p53: n aktiivisuuden on osoitettu olevan hienosäädetty erilaisilla translationaalisilla muunnoksilla, kuten asetylaatiolla, metylaatiolla, fosforylaatiolla, ubikitinaatiolla, sumoyloinnilla ja neddylaatiolla. β-hydroksibutyrylaatiota havaitaan asetylaatiopaikoilla p53: n lysiineissä 120, 319 ja 370. Koska β-hydroksibutyrylaatio kilpailee p53: n asetylaation kanssa, kalorirajoituksesta tai ketogeenisestä ruokavaliosta johtuva β-HB: n lisääntyminen vähentäisi p53: n asetylaatiota vaikuttaen p53: n aktiivisuuteen80. Lisäksi histoneilla havaittiin β-hydroksibutyrylaatiota, joka tarjoaa myös uudenlaisen kromatiinisäätelyn 79.

nämä tulokset viittaavat siihen, että β-HB-välitteisillä epigeneettisillä ja translationaalisilla modifikaatioilla voi olla kriittinen rooli geenien ilmentymisen ja signaalinvälityksen säätelyssä (Figs. 3, 4). Vaikka β-hydroksibutyrylaation säätely ja siihen osallistuvat entsyymit ovat epäselviä, tuore raportti osoitti, että SIRT3 on ratkaiseva entsyymi, joka osallistuu HDAC81: n β-hydroksibutyrylaatioon. Β-hydroksibutyrylaation kohteiden ja säätelijöiden Luonnehdinta voisi tarjota uudenlaisen lähestymistavan β-HB: n molekyylimekanismien paljastamiseen yhdessä kalorirajoituksen ja ketogeenisen ruokavalion kanssa.

kohdemolekyylit ja β-HB: n solusignalointi liittyvät vanhenemiseen, jota kiihdyttää vanheneminen ja tulehdus. β-HB viivästyttää vanhenemista HDAC-inhibition, hnRNP: n A1-välitteisen Okt4-ekspression ja p53: n β-hydroksibutyrylaation kautta. Lisäksi β-HB estää tulehdusta nlrp3-eston tai HCAR2-aktivaation avulla ja vähentää ikääntymiseen liittyvien sairauksien osuutta.

Perspectives

sen lisäksi, että β-HB toimii vaihtoehtoisena energialähteenä, se on myös voimakas metaboliitti, joka säätelee solusignaaleja kohdistamalla niihin erilaisia biomolekyylejä. β-HB on pieni molekyyli, joka voi helposti kulkea solukalvojen läpi ja kiertää koko kehossa verisuonissa, jopa päästä aivoihin veri-aivoesteen (BBB) kautta. Tämä ominaisuus tarjoaa β-HB: lle edun muihin olemassa oleviin neurologisten sairauksien hoitoon tarkoitettuihin lääkkeisiin verrattuna. Lisäksi β-HB saavuttaa myös solukalvojen läpäisyn ja säätelee proteiineja erilaisissa soluelimissä. β-HB vaikuttaa signalointitekijöihin, mukaan lukien GPCRs sytoplasmassa, histonit tumassa ja HDACs, hnrnp A1 ja p53 sytoplasmassa. Lukuisissa tutkimuksissa on todettu, että β-HB parantaa hermoston rappeutumissairauksia ja ikääntymiseen liittyviä sydän-ja verisuonitauteja. Tähän mennessä ketogeenistä ruokavaliota on käytetty sairauksien, kuten syövän, metabolisen oireyhtymän, sydän-ja verisuonitautien sekä hermoston rappeumasairauksien oireiden lievittämiseen adjuvantteina terapeuttisina aineina. Validointi perusteellisissa lisätutkimuksissa määrittää β-HB: n uudeksi terapeuttiseksi vaihtoehdoksi näille sairauksille. Lisäksi tämän tekijän käyttö hoitona edellyttää β-HB: n terapeuttisen annoksen optimointia farmakokineettisten tutkimusten avulla In vivo. Koska yksilölliset erot vaikeuttavat verenkierron optimaalisten β-HB-tasojen säätelyä kalorirajoituksella tai ketogeenisellä ruokavaliolla, on tarpeen kehittää säädeltäviä hoitovaihtoehtoja, kuten ke-hoito. Koska äkilliset muutokset verenkierrossa β-HB voivat häiritä energian homeostaasia, kiraalinen enantiomeeri s-β-HB voi tarjota potentiaalisen vaihtoehdon terapeuttisille lääkkeille, koska tätä molekyyliä ei voida käyttää vaihtoehtoisena energiametaboliittina. Fysiologinen järjestelmä ei myöskään kuluta S-β-HB: tä, ja S-β-HB: n puoliintumisaika verenkierrossa on pidempi kuin β-HB: n. Koska β-HB lievittää erilaisia ikään liittyviä sairauden oireita ja ikääntymiseen liittyviä fenotyyppejä erilaisten Ja vielä tuntemattomien molekyylimekanismien kautta, β-HB: n ja/tai S-β-HB: n arviointi terapeuttisena aineena on tärkeä lähestymistapa ikääntyvän väestön hoidossa.