tPA anvendes i nogle tilfælde af sygdomme, der indeholder blodpropper, såsom lungeemboli, myokardieinfarkt og slagtilfælde, i en medicinsk behandling kaldet trombolyse. Den mest almindelige anvendelse er for iskæmisk slagtilfælde. Det kan enten administreres systemisk i tilfælde af akut myokardieinfarkt, akut iskæmisk slagtilfælde og de fleste tilfælde af akut massiv lungeemboli eller administreres gennem et arterielt kateter direkte til okklusionsstedet i tilfælde af perifer arteriel thrombi og trombi i benets proksimale dybe vener.

iskæmisk slagtilfælderedit

Statistikredit

der har været tolv store forsøg af høj kvalitet med rtPA ved akut iskæmisk slagtilfælde. En metaanalyse af disse forsøg konkluderede, at rtPA givet inden for 6 timer efter et slagtilfælde signifikant øgede oddsene for at være i LIVE og uafhængig ved endelig opfølgning, især hos patienter behandlet inden for 3 timer. Der blev dog konstateret en signifikant mortalitet, hovedsagelig fra intrakraniel blødning efter 7 dage, men senere mortalitet var ikke signifikant blandt behandlede og ikke-behandlede patienter.

det er blevet foreslået, at hvis tPA er effektiv ved iskæmisk slagtilfælde, skal den administreres så tidligt som muligt efter begyndelsen af slagtilfælde, da patienter præsenterer en ED rettidigt. Mange nationale retningslinjer, herunder AHA, har fortolket denne kohorte af undersøgelser som tyder på, at der er specifikke undergrupper, der kan drage fordel af tPA og dermed anbefale brugen inden for et begrænset tidsvindue efter begivenheden. Protokolretningslinjer kræver dets anvendelse intravenøst inden for de første tre timer efter begivenheden, hvorefter dets ulemper kan opveje fordelene.

for eksempel siger den canadiske Stroke-netværksretningslinje “alle patienter med invaliderende akut iskæmisk slagtilfælde, der kan behandles inden for 4,5 timer efter symptomdebut, skal evalueres uden forsinkelse for at bestemme deres berettigelse til behandling” med tPA. Forsinket præsentation til ED fører til nedsat berettigelse; så få som 3% af mennesker kvalificerer sig til denne behandling. Tilsvarende i USA, administrationsvinduet plejede at være 3 timer fra symptomdebut, men de nyere retningslinjer anbefaler også brug op til 4.5 timer efter symptomdebut, afhængigt af patientens præsentation, tidligere sygehistorie, aktuelle comorbiditeter og medicinbrug. tPA ser ud til at vise fordel ikke kun for store arterieokklusioner, men også for lacunar slagtilfælde. Da tPA opløser blodpropper, er der risiko for blødning ved anvendelse.

Administrationskriterierrediger

anvendelse af tPA i USA til behandling af patienter, der er berettiget til dets anvendelse, har ingen kontraindikationer og ankomst til behandlingsanlægget mindre end 3 timer efter symptomdebut, rapporteres at være fordoblet fra 2003 til 2011. Anvendelse på patienter med milde underskud, af ikke-hvid race/etnicitet og ældste alderdom steg. Imidlertid blev mange patienter, der var berettigede til behandling, ikke behandlet.

tPA er også givet til patienter med akut iskæmisk slagtilfælde over 90 år. Selvom en lille brøkdel af patienterne 90 år og derover behandlet med tPA for akut iskæmisk slagtilfælde genvinder, har de fleste patienter et dårligt 30-dages funktionelt resultat eller dør. Nonagenarians kan gøre så godt som octogenarians efter behandling med IV-tPA for akut iskæmisk slagtilfælde. Derudover havde personer med forfrysninger behandlet med tPA færre amputationer end dem, der ikke blev behandlet med tPA.

generel konsensus om brugredit

der er enighed blandt slagtilfælde specialister, at tPA er standarden for pleje for kvalificerede slagtilfælde patienter, og fordele opvejer risiciene. Der er betydelig debat hovedsageligt i akutmedicinsk samfund vedrørende rekombinant tPA ‘ s effektivitet ved iskæmisk slagtilfælde. NNT-Gruppen for evidensbaseret medicin konkluderede, at det var uhensigtsmæssigt at kombinere disse tolv forsøg i en enkelt analyse på grund af væsentlig klinisk heterogenitet (dvs.variationer i studiedesign, indstilling og populationskarakteristika). Ved at undersøge hver undersøgelse individuelt bemærkede NNT-gruppen, at to af disse undersøgelser viste fordel for patienter, der fik tPA (og det ved hjælp af analysemetoder, som de mener er mangelfulde); fire undersøgelser viste skade og måtte stoppes inden afslutningen; og de resterende undersøgelser viste hverken fordel eller skade. På baggrund af denne evidens anbefalede NNT-gruppen ikke anvendelse af tPA ved akut iskæmisk apopleksi. NNT-gruppen bemærker, at sagen for 3-timers tidsvinduet stort set stammer fra analyse af to forsøg: NINDS-2 og undergrupperesultater fra IST-3. “Men hvis man antager, at tidlig administration (0-3 timer) er bedre end senere administration (3-4, 5 timer eller 4, 5-6 timer), antyder undergruppens resultater af IST-3 en usandsynlig biologisk virkning, hvor tidlig administration er gavnlig, 3-4, 5 timer administration er skadelig, og 4, 5-6 timer administration er igen gavnlig.”Faktisk fandt selv den oprindelige offentliggørelse af ist-3-forsøget, at tidsvindueeffekter ikke var signifikante forudsigere for resultatet (p=0.61). I Storbritannien har bekymringer fra slagtilfælde specialister ført til en gennemgang af Medicines and Healthcare products Regulatory Agency.

Lungeemboliredit

lungeemboli (blodpropper, der er flyttet til lungearterierne) behandles normalt med heparin generelt efterfulgt af varfarin. Hvis lungeemboli forårsager alvorlig ustabilitet på grund af højt tryk på hjertet (“massiv PE”) og fører til lavt blodtryk, anbefales rekombinant tPA.

rekombinant vævsplasminogenaktivatorer (r-tPA)Rediger

tPA blev først produceret ved rekombinant DNA-teknikker på Genentech i 1982.

vævstypeplasminogenaktivatorer blev oprindeligt identificeret og isoleret fra pattedyrvæv, hvorefter der blev oprettet et cDNA-bibliotek med anvendelse af revers transkriptase og mRNA fra humane melanomceller. Det førnævnte mRNA blev isoleret under anvendelse af antistofbaseret immunudfældning. Det resulterende cDNA-bibliotek blev efterfølgende screenet via sekvensanalyse og sammenlignet med et helt genombibliotek for bekræftelse af specifik proteinisolering og nøjagtighed. cDNA blev klonet til et syntetisk plasmid og oprindeligt udtrykt i E. coli-celler, efterfulgt af gærceller med vellykkede resultater bekræftet via sekventering, før de forsøgte i pattedyrceller. Transformatorerne blev udvalgt ved anvendelse af Methotreksat. Ved at hæmme DHFR-aktivitet, som derefter tvinger cellerne til at udtrykke mere DHFR (eksogent) og følgelig mere rekombinant protein for at overleve. De meget aktive transformanter blev derefter efterfølgende anbragt i en industriel fermenter. TPA ‘ en, som derefter blev udskilt i dyrkningsmediet, blev isoleret og opsamlet til terapeutisk anvendelse. Til farmaceutiske formål var tPA det første farmaceutiske lægemiddel, der blev produceret syntetisk ved brug af pattedyrceller, specifikt ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO). Rekombinant tPA kaldes almindeligvis r-tPA og sælges under flere mærkenavne.