Dual Antiplatelet Therapy (DAPT)1-forsøget var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, der sammenlignede antiplatelet-behandling i 30 måneder mod 12 måneder efter perkutan koronar intervention og placering af en lægemiddeleluterende stent. Efter stentplacering fik patienterne 12 måneders dobbelt trombocythæmmende behandling bestående af aspirin plus enten clopidogrel eller prasugrel og blev derefter randomiseret til fortsat behandling i yderligere 18 måneders dobbelt trombocythæmmende behandling (aspirin plus clopidogrel eller prasugrel) eller til aspirin plus placebo. Efterforskerne valgte de antiplateletmidler, som patienter modtog, med ca.to tredjedele, der fik clopidogrel og en tredjedel, der fik prasugrel. Akut koronarsyndrom var indikationen for stenten hos omkring 46% af patienterne.
DAPT-forsøget viste, at den 30-måneders forlængede blodpladebehandling med clopidogrel eller prasugrel nedsatte risikoen for stenttrombose og hjerteanfald, men øgede risikoen for blødning og den samlede risiko for død sammenlignet med 12-måneders gruppen. Den højere dødsrate skyldtes primært et større antal dødsfald fra ikke-kardiovaskulære årsager, hovedsageligt kræft og traumer. Den øgede dødelighed var tydelig hos patienter, der fik clopidogrel, men ikke prasugrel.
for at undersøge signalerne om øget risiko for død og kræftrelateret død fra DAPT-forsøget evaluerede FDA DAPT-forsøget og udførte meta-analyser på forsøgsniveau af andre store, langvarige forsøg, der havde tilgængelige data om dødsrater, dødsrater fra kræft eller hyppighed af kræftbivirkninger. Forsøg inkluderet i metaanalyserne havde en clopidogrel plus aspirinarm (langvarig var 12 måneder eller længere), en komparatorarm af enten aspirin alene eller kortvarig clopidogrel plus aspirin (6 måneder eller derunder) og havde en planlagt opfølgning på mindst et år. Vi fokuserede vores undersøgelse på clopidogrel, fordi fund fra DAPT-forsøget antydede en stigning i risikoen for død og kræftdød i den gruppe; data om prasugrel præsenteres også som kontekst for clopidogrel-fundene.
undersøgelse af signalet om øget død af alle årsager
i DAPT-studiet var udvidet brug af clopidogrel plus aspirin forbundet med en signifikant øget risiko for død (2, 2% i 30 måneder mod 1, 5% i 12 måneder), mens der ikke blev observeret nogen øget risiko for prasugrel plus aspirin (1, 6% i 30 måneder mod 1, 6% i 12 måneder).meta-analysen på FDA-niveau omfattede 12 forsøg2-13 (56.799 patienter) for at undersøge effekten af clopidogrel på dødelighed af alle årsager. Incidensen af mortalitet af alle årsager var 6,7% for den langvarige clopidogrel plus aspirinarm og 6,6% for komparatoren, hvilket resulterede i Mantel-Risikoforskel (MH RD) = 0,04%, 95% konfidensinterval (CI) på (-0,35%, 0,44%).
en lignende metaanalyse, der fokuserede på undergruppen af 9 af disse forsøg (45.374 patienter), der inkluderede patienter med koronararteriesygdom eller patienter med risiko for koronararteriesygdom, antydede heller ingen forskel i risikoen for dødelighed af alle årsager: .
undersøgelse af signalet om øget risiko for kræftdød
i DAPT-forsøget var risikoen for kræft rapporteret som en bivirkning ikke forskellig mellem 30-måneders (2,4% ) og 12-måneders (2,3%) grupper, der fik clopidogrel, når de overvejede kræft rapporteret efter tilmelding (fra måned 0 til 33 i undersøgelsen). Vi udførte flere analyser af data om kræftbivirkninger, herunder “nye” kræftformer hos patienter uden kræfthistorie eller en kræfthistorie på et andet sted end den rapporterede bivirkning, og ved kræftsted. Den relative risiko for kræft for 30-måneders vs. 12-måneders arm i clopidogrel-gruppen varierede fra 0,95 til 1,2 afhængigt af analysen. Analyser af tid til første rapporterede cancerbivirkninger viste et risikoforhold på 1, 06, 95% CI (0, 80, 1, 41) for al kræft og 0, 95, 95% CI (0, 70, 1, 28) for ny kræft. Lignende analyser for prasugrelgruppen resulterede i relative risici for kræftrelaterede bivirkninger fra 1,4 til 1,6 og risikoforhold på 1,51, 95% CI (0,97; 2,36) for al kræft og 1,51, 95% CI (0,96; 2,40) for ny kræft. Mønstrene på de rapporterede kræftsteder antydede ikke stedsspecifikke effekter.
På trods af ingen stigning i risikoen for kræftrelaterede bivirkninger for clopidogrel i 30-måneders-armen i DAPT-forsøget blev risikoen for kræftrelateret død øget sammenlignet med 12-måneders-armen (0, 7% i 30 måneder mod 0, 2% i 12 måneder). I modsætning hertil var der for prasugrel en tendens mod en højere risiko for kræftbivirkninger i 30-måneders armen sammenlignet med 12-måneders armen (se ovenfor), men risikoen for kræftdød var identisk i begge undersøgelsesarme (0, 4% mod 0, 4%). Disse resultater er vanskelige at forene.for at undersøge kræftsignalet for clopidogrel i andre kliniske forsøg end DAPT-studiet udførte FDA to meta-analyser på forsøgsniveau. Den første var en analyse af kræftrelaterede bivirkninger fra fire forsøg med information om kræftbivirkninger 2-5 (37.835 patienter), der sammenlignede langvarig brug af clopidogrel og aspirin med brug af enten aspirin alene eller kortvarig clopidogrel plus aspirin. Forekomsten af kræftbivirkninger var 4,2% for den langsigtede clopidogrel plus aspirin vs. 4,0% for komparatoren. Der var ingen tilsyneladende forskel i forekomsten af cancerbivirkninger mellem patienter, der fik langtids clopidogrel plus aspirin og kontrolpatienter i de fire forsøg .
den anden meta-analyse på forsøgsniveau blev udført for at vurdere kræftrelateret død og omfattede fem forsøg med information om kræftdød2-6 (40.855 patienter). Forekomsten af kræftdød var 0,9% for den langsigtede clopidogrel plus aspiringruppe vs. 1,1% for komparatoren. Der var ingen tilsyneladende forskel i forekomsten af kræftdødsfald mellem de langvarige clopidogrel plus aspirin og kontrolgrupper i de fem forsøg .
resultaterne fra DAPT-forsøget med hensyn til kræftrelaterede bivirkninger (øget for prasugrel, men ikke for clopidogrel) og kræftrelateret død (øget for clopidogrel, men ikke for prasugrel) er ikke blevet observeret i vores analyser af andre randomiserede kontrollerede kliniske forsøg. FDAs meta-analyser på forsøgsniveau af andre forsøg udført for at evaluere det potentielle signal fra DAPT antyder ikke en øget risiko for kræftbivirkninger eller kræftrelateret død forbundet med langvarig clopidogrel-behandling.
konklusion
vores anmeldelser fandt ingen tegn på hverken en skadelig eller gavnlig virkning af clopidogrel på den samlede dødelighed i en population med eller i risiko for koronararteriesygdom og ingen effekt på kræft.