for fem hundrede millioner år siden opstod en ekstraordinær udvikling i cellulær udvikling: dannelsen af en isolerende kappe (myelin) på nervefibre (aksoner) hos hvirveldyr. Myelinskeden transformerede den måde, neurale impulser transmitteres på, ved at tvinge handlingspotentialer til at “hoppe” hurtigt mellem periodiske pauser i myelin (knudepunkter i Ranvier), hvilket dramatisk øger transmissionshastigheden og hæver nervefunktionen langt ud over hvirvelløse dyr. Ikke før udviklingen af elektronmikroskopi blev den overraskende submikroskopiske struktur af myelin afsløret. I stedet for at være en sekretion af aksonet viste myelin sig at være en tyk indpakning af stærkt komprimerede lag af cellemembran spundet rundt om aksonet af ikke-neuronale celler (glia). Myelin og knudepunkterne i Ranvier er de mest komplekse cellecellekryds, der er kendt, hvilket kræver præcis cellecellegenkendelse, syntese af store mængder specialiseret cellemembran og indviklet cellemotilitet til at pakke op til 100 lag membran omkring aksoner. Skader på myelin er kilden til meget sygdom og handicap, og for nylig har myelin tiltrukket opmærksomhed som en mulig ny cellulær mekanisme, der deltager i læring (Fields, 2010). Undersøgelserne af Snaidero et al. (2014), give nye oplysninger om den cellulære dynamik og molekylær signalering, der styrer myelindannelse og ombygning. Arbejdet fremmer forståelsen af, hvordan myelinmembran føjes til den eksisterende kappe, hvilket har betydning for nervesystemets udvikling, sygdom og forståelse af, hvordan myelin kan ombygges for at optimere funktionen.

i centralnervesystemet dannes myelin af multipolær glia, oligodendrocytter, der kan udvide snesevis af slanke celleprocesser for at nedbryde flere aksoner samtidigt. Indpakning af flere lag membran omkring en akson, som man ville vinde elektrisk tape på en ledning, er en topologisk umulighed for en multipolær celle. Myelin dannes i PNS (perifert nervesystem) og CNS ved den inderste arklignende glialproces i kontakt med aksonet, der spiraler rundt om det og spinder flere lag af overlappende membran ud. Cytoplasma udvises fra alle undtagen de inderste og yderste lag af myelinskeden. I de mellemliggende lag samles cellemembranerne for at danne kompakt myelin ved virkningen af myelin-basisk protein (MBP), der fortrinsvis findes i de komprimerede lag af myelin. Myeliniseringsprocessen begynder, når en oligodendrocytcelleproces kontakter en akson og danner en specialiseret membranforbindelse “spotsvejsning” som beskrevet af Luse i 1959. Dette kryds forstås nu som et specialiseret membrandomæne til intercellulær kommunikation mellem gliacelleprocessen og akson (Vågn et al., 2011). Glialprocessen udvides derefter sideværts langs aksonen og begynder at omslutte den på en ikke-ensartet måde (Luse, 1959). Fordi segmentet af myelin mellem hver knude af Ranvier er flere gange større end en oligodendrocyt, når den ombrydes, udvides gliacelleprocessen sideværts til et bånd, der udvides i bredden for at pakke hele den internodale længde. Dette kan ses i live imaging undersøgelser, hvor processen er blevet sammenlignet med at lave en croissant fra et trekantet stykke dej (Sobottka et al., 2011). Ved hjælp af lignende metoder og seriel blok ansigt billeddannelse af myelinering i sebrafisk, Snaidero et al., tilvejebringe data i overensstemmelse med denne mekanisme for myelindannelse (Figur 1).

Snaidero og kolleger behandler spørgsmålet om, hvordan membran og proteiner leveres til myelinens fremrykkende indre tunge ikke kun under udvikling, men gennem hele livet, fordi længden af myelinskeden skal udvides, og yderligere lag af myelin tilføjes, når aksoner vokser i kaliber og længde med kropsvækst.

oligodendrocytter er stærkt polariserede celler, der syntetiserer store mængder specialiseret membran til ensheath aksoner. Derfor er handel med vesikler, specifikke mRNA ‘ er og proteiner stærkt polariseret og præcist sorteret i oligodendrocytter for at generere og opretholde den unikke sammensætning af myelinskeden og cellelegemets membrandomæner. Vesikulær stomatitis virus glycoprotein (VSC-G), en markør for menneskehandel til den basolaterale region af celler, handles væk fra cellelegemet og akkumuleres selektivt i myelinskeden subcellulære domæne af oligodendrocytter i cellekultur (Baron et al., 1999). Levering af VSC til membranen afhænger af submembran F-actin i forkanten, som vist ved at forstyrre cytoskelettet eller ændre actinpolymerisation med proteinkinaser. Snaidero et al., replikerer disse cellekulturresultater og viser, at dette også forekommer in vivo ved at injicere virussen i hjernen under myelinering af corpus callosum og observere VSC, der akkumuleres ved den indre tunge af myelin ved siden af aksonmembranen.

dannelsen af tætte lag af stærkt komprimeret cellemembran skaber en hindring i at levere proteiner og lipider for at erstatte dem, der går tabt fra den komprimerede myelinskede og for at forsyne den indre tunge af ukomprimeret membran, hvor nye lag af myelin dannes. De laterale cytoplasmatiske domæner ved kanten af hvert myelinlag forbliver ukomprimerede og i kontakt med den aksonale membran. Disse rør af cytoplasma ved kanten af hvert ark bevæger sig i en kontinuerlig spiral omkring aksonet mod den fremtidige knude af Ranvier, hvor de stabler op og danner de paranodale sløjfer, som det ses i tværsnit, der flankerer knuden. Denne lange spiralformede cytoplasmatiske kanal giver en langdistancevej til transport af materiale fra cellelegemet. Transport lettes også af fenestrerede lommer af cytoplasma, der trænger ind mellem lagene af ellers komprimeret myelin.

ud over at tilvejebringe en ledning til transmission af cellulære bestanddele over den komprimerede myelin, menes disse cytoplasmatiske kanaler at tillade dynamisk regulering af myelinskeden at deltage “i en dynamisk proces, hvorved myelinlamellerne kontinuerligt skiller sig og kommer sammen i løbet af livet som reaktion på fysiologiske belastninger og stammer” (Robertson, 1958, som citeret i Velumian et al., 2011). Fyldning af de cytoplasmatiske kanaler med det fluorescerende farvestof Lucifer gul viser, at de kan være i åbne eller lukkede tilstande, formodentlig forbundet med myelinstabilitet og dynamik (Velumian et al., 2011). Snaidero et al., give et vigtigt fremskridt ved at vise, at disse kanaler kan reguleres ved at stimulere myelinsyntese.

inhibering af PI3K-signalering er kendt for at stimulere dannelsen af nye lag af myelin ved at virke på AKT, pattedyrsmål for rapamycin (mTOR) og andre substrater for at fremme cellepolarisering, glial procesudvækst og myelinering. PIP3 antagoniseres af phosphatasen og tenesin homolog (PTEN), som dephosphorylerer PIP3 til PIP2. Tidligere fandt medlemmer af dette forskergruppe, at myeliniserende celler, der mangler PTEN, har forhøjede PIP3-niveauer og hypermyelinering, selv når de induceres i modne oligodendrocytter (Goebbels et al., 2010).

Her rapporterer Snaidero og kolleger, at når myelinsyntese stimuleres på denne måde (ved betinget inaktivering af Pten, hvilket hæver PI(3,4,5)P3 niveauer) steg antallet af cytoplasmatiske kanaler med stigningen i myelinering. I øvrigt, et stort antal cytoplasmatiske rige indeslutninger blev set fremad langs længden af myelinskeden set i lang sektion, forklarer, hvordan nye lag af myelin kan lægges ned under de eksisterende lag af kompakt myelin.

der er nuværende interesse for muligheden for, at myelin remodeling kunne deltage i læring, kognitiv funktion og psykiatrisk sygdom ved at justere ledningshastigheden for optimal funktion på en aktivitetsafhængig måde (Fields, 2010). Ændringer i anisotropi af vanddiffusion set ved diffusionstensorafbildning i hvide stofregioner hos individer efter læring., 2012) kunne afspejle ændringer i myelinering eller forekomme hurtigere fra ændret vanddiffusion gennem disse cytoplasmatiske kanaler åbnet efter læring.

baseret på orientering af oligodendrocytter mod katoden i cellekulturer med et ekstracellulært elektrisk felt pålagt (1V / cm) spekulerer forfatterne i, at forhøjet ekstracellulær k+ – koncentration i Ranvier-knuden produceret ved gentagen aktionspotentiale fyring kunne fremme handel med membrankomponenter og stimulere indpakning af myelin ved knuden. Fremtidig forskning vil være nødvendig for at bestemme, om der genereres et elektrisk felt med den rette polaritet og intensitet ved den udviklende knude, men denne mekanisme kan være mere relevant for patologiske virkninger på myelin under hyperekspression end for normal udvikling af knuden.

forfatterne fortolker resultatet som en direkte virkning af PI(3,4,5)P3-afhængig signalering ved åbning af cytoplasmatiske kanaler, men i teorien skulle de cytoplasmatiske kanaler genåbnes som reaktion på enhver faktor, der øgede myelinogenese eller forlænger myelinisering i voksen alder, såsom Akt-signalering (Flores et al., 2008) eller vækstfaktorregulering. Andre spørgsmål til fremtiden inkluderer: Hvordan styrer aksonen myelineringsprocessen? Hvordan bestemmes og vedligeholdes nodens placering og struktur? Er der en mekanisme til udtynding af myelin, og i bekræftende fald er det en reversering af den croissantlignende myelinogeneseproces eller en anden proces? Er aktionspotentialets udbredelse påvirket af ændringer i de cytoplasmatiske indeslutninger mellem lag af komprimeret myelin? Hvordan kan forstyrrelse af den cytoplasmatiske kanal dynamik deltage i sygdom? Påvirker handlingspotentialaktivitet åbningen eller lukningen af de cytoplasmatiske kanaler på en aktivitetsafhængig måde for at regulere ledningshastigheden? Det er klart, at disse nye fund åbner nye muligheder for efterforskning.