behandling

behandlingsbeslutninger afhænger af flere parametre, for eksempel hvis knoglesygdom er lokaliseret eller udbredt, hvis der er tegn på ekstraskeletale metastaser, typen af kræft og hans træk (som østrogenreceptorer i BC), tidligere behandlingshistorie og sygdomsrespons, symptomerne og den generelle sundhedstilstand.28 behandlinger kan ofte krympe eller bremse væksten af knoglemetastaser og kan hjælpe med de symptomer, de forårsager, men de er ikke helbredende.

bisfosfonater er analoger af pyrophosphat, en naturlig hæmmer af knogledemineralisering.28 bisphosphonater binder ivrigt til eksponeret knoglemineral omkring resorberende osteoklast, og dette fører til meget høje lokale koncentrationer af produkt i resoptionslakunerne. Derefter internaliseres bisfosfonater af osteoklasten, der forårsager forstyrrelse af den kemiske proces, der er involveret i knogleresorption.5,42 bisphosphonater forårsager også osteoklastapoptose, og nogle undersøgelser tyder på, at de også kan have direkte apoptotiske virkninger på tumorceller.5,43 i onkologi er bisfosfonater standardbehandling for tumorinduceret hypercalcæmi og en ny form for behandling for knoglemetastase.44

med intravenøse bisphosphonater og rehydrering vil 70-90% af patienterne opnå normokalcæmi. Virkningen på smerter ved knoglemetastaser er uafhængig af arten af den underliggende tumor, og de sklerotiske læsioner reagerer på samme måde som lytiske metastaser.45 undersøgelserne udføres hovedsageligt i BC og MM; lunge -, nyre-og prostatacancer har få undersøgelser.

de tolereres godt. De mest almindelige bivirkninger omfatter flu-lignende symptomer (feber, artralgi, myalgi og svaghed), anæmi, kvalme, dyspnø og perifert ødem. Disse hændelser er for det meste begrænsede og milde til moderate.5 en sjælden, men meget alvorlig bivirkning er osteonekrose i kæben. Alle bisfosfonater gennemgår renal clearance, så patienter med nedsat nyrefunktion (serumkreatininniveau >3, 0 mg/dL) bør ikke modtage behandlingen.46

Der er tre generationer bisfosfonater: 1. generation, etidronat, clodronat, tiludronat; 2. generation, pamidronat, alendronat, ibandronat; 3. generation, risedronat, alendronsyre. De godkendte er: oral clodronat i en daglig dosis på 1600 mg og oral ibandronat 50 mg; intravenøs (IV) pamidronat 90 mg (infusion på 2 timer), ibandronat 6 mg (infusion på 1 time), suledronsyre 4 mg (infusion på 15 min). Det er det nyere bisphosphonat, der er godkendt til MM, lunge, prostata og BC med knoglemetastase. Det er 100 gange mere effektivt end pamidronat.47 patienter, der udfører disse behandlinger, bør tage et supplement, der indeholder calcium og D-vitamin.

bisfosfonater, udover de gavnlige virkninger på smerte og reduktion af brud, viser også antimyelom og antitumoraktivitet med langvarig samlet overlevelse rapporteret for forskellige maligniteter.48-51 bisphosphonater udøver deres antitumorvirkninger ved at afbryde den onde cirkel af øget osteolyse kombineret med øget tumorvækst. Med denne handling kan bisfosfonater bevare knoglesundheden og forsinke knoglelæsionsprogression. Direkte virkninger af bisfosfonater på kræftceller kan bidrage til antitumoreffekten. F. eks.hæmmer denne syre vækst, migration og matricsassocieret invasion af BC-celler. In vitro viste BC-celler behandlet med ibandronat svækket proliferation.52 bisphosphonater kan inducere apoptose i neoplastiske celler via modulering af aktiviteten af små Gtpaser (Gtpaser nedregulerer ekspressionen af proapoptotiske gener i maligne celler, og bisfosfonater hæmmer aktiviteten af små Gtpaser).53 endelig kan bisfosfonater stimulere medfødte antitumorimmekanismer. Hos patienter med prostatacancer fremkaldte behandlingen en langvarig forskydning af perifere T-celler mod en aktiveret effektorhukommelseslignende tilstand forbundet med forbedret immunovervågning mod maligne celler.54

en metaanalyse, der omfattede 17 forsøg med 1520 patienter analyseret i bisfosfonatgrupper og 1490 analyseret i kontrolgrupper, fandt ingen signifikant effekt af bisfosfonater på samlet overlevelse og progressionsfri overlevelse.55 på den anden side viste de sygdomsfri overlevelsesfordele og en 15% forbedring i den samlede overlevelse i en metaanalyse inklusive 9518 f.kr. patienter.56 vi konkluderer, at oplysninger er meget modstridende, men gavnlige synes at være indlysende.

denosumab er et humant monoklonalt antistof, der hæmmer RANKL, hvilket forhindrer udviklingen af osteoklaster. Det kan hjælpe med at forebygge eller forsinke problemer som knoglebrud hos patienter med knoglemetastaser, og det er sikkert at give til patienter med nedsat nyrefunktion. Det kan også være en fordel, hvis Dot ikke længere virker.57 det injiceres subkutant. Doseringen varierer fra 60 mg hver 6.måned for at bevare knogletætheden hos postmenopausale kvinder til 120 mg hver 4. uge for malign sygdom metastatisk til knoglen. Denosumab ophobes ikke i knoglen som bisphosphonater, og dets virkning er reversibel efter seponering af behandlingen.58 bivirkninger ligner bisfosfonater, herunder kvalme, diarre, svaghed og kan også forårsage osteonekrose i kæben.57

osteonekrose i kæben er mere almindelig, når IV-bisphosphonater eller denosumab administreres månedligt til kontrol af metastaser og er meget mindre hyppig ved mindre intensiv brug af bisfosfonater eller denosumab til konservering af knoglemasse. Osteonekrose i kæbehåndteringen er for det meste konservativ, og heling forekom hos mere end en tredjedel af patienterne. De fleste af patienterne med bekræftet osteonekrose i kæben havde en historie med tandekstraktion (62%), dårlig mundhygiejne og/eller brug af et tandapparat.59

strålebehandling er den valgte behandling for lokal knoglesmerter, men i nærvær af dårligt lokaliseret knoglesmerter eller gentagelse af smerter på tidligere bestrålede skeletsteder er bisfosfonaterne en alternativ behandlingsmetode.28

de vigtigste fordele ved denosumab er muligheden for at blive brugt ved nyresvigt (denosumab-clearance er uafhængig af nyrefunktionen i modsætning til bisphosphonat-clearance, da denosumab ryddes af reticuloendothelial system);60 reversibiliteten af dens virkning efter behandlingsophør; hos prostata-og BC-patienter er undertrykkelse af knogleomsætningsmarkører større end ved bisfosfonater.61,62 svaghederne ved denosumab er den øgede infektionsrate hos patienter med osteoporose eller tidligt f. kr.; 63 perioden efter markedsføringen af denosumab er stadig sammenlignelig kort, og alligevel kan der opstå ukendte bivirkninger; hos lunge-og MM-kræftpatienter er det ækvivalent med bisphosphonater til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser;64 det viste en dårligere overlevelse hos patienter med MM behandlet med denosumab sammenlignet med denosumab;64 og den økonomiske byrde.

ekstern strålebehandling giver fremragende lindring for lokaliseret metastatisk knoglesmerter dog 65 mekanismen for smertelindring efter strålebehandling er dårligt forstået.28 smertelindring forekommer normalt hurtigt, hvor mere end 50% af respondenterne viser fordel inden for l-2 uger. Hvis forbedring i smerte ikke er sket med 6uger eller mere efter behandling, er det usandsynligt, at det opnås.33 indikationer for strålebehandling for knoglemetastaser inkluderer smerter, risiko for patologisk brud og neurologiske komplikationer som følge af rygmarvskomprimering.5

strålebehandling kan leveres ved hjælp af tre former for behandling: lokalfelt strålebehandling, bredfelt strålebehandling og radionuklidbehandling.28 den lokale feltstrålebehandling betragtes som den konventionelle behandling af knoglemetastaser. Det behandler den involverede knogle og giver en smertelindring på 80-90%.66 flere randomiserede forsøg har vist, at en enkelt fraktion af 8GY er tilstrækkelig til smertelindring.65 bred felt (halvkrop, hemibody) strålebehandling kan bruges som primær palliativ terapi til udbredte symptomatiske knoglemetastaser eller som en adjuvans til lokalfeltstråling for at reducere den senere ekspression af okkulte metastaser og for at reducere hyppigheden af genbehandling.67,68 det er muligt at skelne mellem: øvre bredfeltbehandlinger (fra kraniet eller CI til L2-3)-optimal enkeltdosis er 6Gy; mid – body bredfeltbehandlinger (fra LI til øverste tredjedel af lårbenene)-optimal enkeltdosis er 8GY; lavere bredfeltbehandlinger (fra L3-4 til over knæene)-optimal enkeltdosis er 8GY.66 bredfeltstråling giver smertelindring for 64-100% af patienterne, og cirka 50-66% af patienterne opretholder smertelindring resten af deres liv. Strålingsfelterne skal formes for at reducere eksponeringen af følsomme strukturer som lunge, tarm, nyre og lever.

Radionuklidbehandling er den systemiske anvendelse af radioisotoper til knoglesmerter.28 radioaktive lægemidler som strontium-89, rhenium-186 eller samarium-153 har vist sig at være effektive til lindring af metastatisk knoglesmerter. De optages fortrinsvis på steder til knogledannelse, så de er sandsynligvis mest effektive til osteoblastiske metastaser.69 de vigtigste bivirkninger er myelosuppression og smerteblussen.

for nylig har vi radium-223, calciummimetisk og alfa-emitter, der selektivt binder til områder med øget knogleomsætning i knoglemetastaser. Det grænser op til nydannet knoglestroma, og strålingen inducerer hovedsageligt dobbeltstrengede DNA-brud, der resulterer i en potent og stærkt lokaliseret cytotoksisk virkning. Toksiske virkninger på tilstødende væv og især knoglemarven er minimale på grund af alfa-partiklernes korte vej. Radium – 223 forlængede signifikant den samlede overlevelse hos patienter, der havde kastreringsresistent prostatacancer og knoglemetastaser, med en 30% reduktion i risikoen for død.70

Ablation er den procedure, hvor en nål eller sonde indføres i en tumor og ved hjælp af varme, kulde eller et kemikalie ødelægges tumoren. Det kan bruges, hvis kun 1 eller 2 knogletumorer forårsager symptomer. De mest almindelige typer ablation er radiofrekvensablation (RFA), hvor en elektrisk strøm leveret gennem nålen opvarmer tumoren for at ødelægge den; og kryoablation, hvor en meget kold sonde sættes i tumoren for at fryse kræftcellerne.71 selvom det er effektivt til at reducere en patients smerte, har RFA en kritisk begrænsning, som er nonvisualisering af ablationsmargenen med CT-overvågning. I modsætning til RFA identificeres ablationsområdet for kryoablation let med CT-billeddannelse som en iskugle med lav dæmpning, ud over hvilken væv er sikre mod termisk skade.72 en anden fordel ved kryoablation i forhold til RFA er, at patienter, der behandles med kryoablation, ikke oplever øget smerte under proceduren eller i den umiddelbare efterbehandlingsperiode.73 selvom komplikationsgraden ved anvendelse af RFA og kryoablation til behandling af smertefulde metastaser er lav, blev det rapporteret neurologiske skader, neuropatisk smerte og infektion i behandlingsområdet.74 til systemisk antitumorbehandlingsvalg er tumorens patologiske type vigtigst. I lymfom og kimcelletumorer, der involverer knoglekemoterapi, kan det være helbredende, mens det i nyrecellekarcinom eller melanom har ringe effekt.3

for nylig er der cabosantinib (184), en oral tyrosinkinasehæmmer, hvis mål inkluderer VEGFR2, MET, KIT og mutationelt aktiveret RET. Det var forbundet med høje hastigheder af forbedring af knoglescanning, men bivirkningerne krævede dosisreduktion eller seponering af behandlingen. Desuden sås en statistisk signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse ved metastatisk prostatacancer sammenlignet med placebo.75

kirurgi er kun indiceret for brud på lange knogler og hofteled, i rygmarvsinddragelse eller perifer nervekompression.5

stereotaktisk radiokirurgi er opstået som en ny behandlingsmulighed til tværfaglig styring af metastaser placeret i eller ved siden af hvirvellegemer og rygmarven. Målene med stereotaktisk radiokirurgi er at forbedre lokal kontrol over konventionel fraktioneret strålebehandling og at være effektiv til behandling af tidligere bestrålede læsioner med en acceptabel sikkerhedsprofil. Stereotaktisk radiokirurgi giver flere teoretiske fordele som behandlingsmodalitet for rygmarvstumorer: tidlig behandling af disse læsioner før en patient bliver symptomatisk og stabiliteten af rygsøjlen, det undgår behovet for at bestråle store segmenter af rygmarven, den tidlige behandling af rygmarvslæsioner kan undgå behovet for omfattende rygmarvskirurgi til dekompression og fiksering hos disse allerede svækkede patienter og kan også undgå behovet for at bestråle store segmenter af rygsøjlen, som vides at have en skadelig virkning på knoglemarvsreserven hos disse patienter. Undgåelse af åben kirurgi og bevarelse af knoglemarvsfunktion Letter kontinuerlig kemoterapi i denne patientpopulation. En anden fordel er, at behandlingen kan afsluttes på en enkelt dag i stedet for i løbet af flere uger. Begrænsningerne ved stereotaktisk radiokirurgi for spinal metastase er: litteraturens kvalitet er dårlig; der er ikke udført nogen randomiseret kontrolleret undersøgelse stereotaktisk radiokirurgi er dyrere end konventionel RT. 76,77

det er vanskeligt at vurdere responsen fra knoglemetastaser til terapi; begivenhederne i helingsprocessen er langsomme med at udvikle sig og ganske subtile, med sklerose af lytiske læsioner, der først begynder at vises 3-6 måneder efter behandlingsstart og tager mere end et år at modnes. Det accepteres generelt, at sklerose af lytiske metastaser uden radiologisk bevis for nye læsioner udgør tumorregression (en delvis respons). Forvirrende faktorer inkluderer forekomsten af sklerose i et område, der tidligere var normalt. Efter vellykket terapi for metastatisk sygdom, helingsprocesserne ved ny knogledannelse forårsager en indledende stigning i sporoptagelse, og scanninger udført i denne fase vil sandsynligvis vise øget produktion af ny knogle-og isotopoptagelse falder gradvist.33