psykiatere ved, at almindelige psykotrope lægemidler kan hæmme leverens cytochrom P450-system, hvilket øger både plasmaniveauer og toksiciteten af samtidig administrerede lægemidler. Mindre kendt er måske, at den modsatte proces—hepatisk induktion—kan fremskynde leverens meolisme af samtidig administrerede lægemidler, hvilket resulterer i unormalt lave plasmaniveauer.det kan forekomme i en patients regime ved recept eller selvadministration (f.eks. cigaretrygning, brug af johannesurt osv.) (Tabel 1). De fleste psykotropiske stoffer metaboliseres i leveren, og samtidig administration af dem med en hepatisk inducer kan forårsage farmakokinetiske konsekvenser, herunder nedsatte plasmaniveauer af moderforbindelsen og forhøjede plasmaniveauer af dets metabolitter. Disse ændringer i plasmaniveauet kan resultere i:

• reduceret effekt (f. eks. er ansvarlig for klinisk fordel)
• større effektivitet (f.eks. med prodrug-kodein, hvor den analgetiske virkning kan forstærkes ved accelereret metabolisme til dets aktive lægemiddel, morfin)
• eller ingen ændring i klinisk effekt (f. eks. hvis metabolitten af moderlægemidlet er aktiv, og dets øgede plasmaniveau kompenserer tilstrækkeligt for det nedsatte plasmaniveau af moderforbindelsen).

denne artikel giver et overblik over almindelige inducere og de lægemidler, de påvirker, samt fem principper, der kan hjælpe dig med at forudse og styre potentielle lægemiddelinteraktioner.

Table 1

COMMON AGENTS ASSOCIATED WITH HEPATIC ENZYME INDUCTION

Carbamazepine

Carbamazepine is the best-known and most-thoroughly documented agent that can induce hepatic enzymes and lower plasma levels of co-administered drugs, both psychiatric and nonpsychiatric. Dette antikonvulsive middel viser også tegn på autoinduktion, den usædvanlige egenskab ved at inducere sin egen accelererede levermetabolisme.1

CARBAMASEPIN er en kraftfuld inducer af CYP3A, den mest udbredte familie af cytokrom P450.2 ved initial behandling med hepatisk induktion begynder inden for 3 til 5 dage og er afsluttet inden for 21 Til 28 dage.3 fordi ethvert samtidig administreret lægemiddel kræver en vis (ofte ukendt) minimum plasmakoncentration for effektivitet—og undertiden kræver et “terapeutisk vindue”— niveau4-kan et inducerende middel, såsom carbamasepin, kompromittere det andet lægemiddels effektivitet.

effekt på neuroleptika. Lægemidler og klasser af psykotropiske stoffer, hvis niveauer og/eller effektivitet kan reduceres ved tilstedeværelse af stoffer, der inducerer dette stof, er anført i tabel 2. Når haloperidol og haloperidol administreres samtidigt, kan haloperidol-plasmaniveauerne reduceres med 60%.5 litteraturen viser også en 50% reduktion i niveauerne af fluphenasin6 og væsentligt reducerede niveauer af valproinsyre,7 closapin,8 og perphenasin9 ved samtidig administration. Data om, hvordan disse ændringer ændrer lægemidlernes kliniske virkninger, blandes: nogle patienter er forbedret, og nogle er forværret.

det er uklart, om carbamasepins tilstedeværelse kan sænke lægemiddelniveauerne i eller under et neuroleptisk plasma “terapeutisk vindue”, eller om nogle observerede patientforbedringer kan forekomme som en uafhængig forstærkende virkning af carbamasepin. Det er imidlertid klart, at tilstedeværelsen eller tilsætningen af det inducerende middel—carbamasepin—i væsentlig grad sænker de neuroleptiske plasmaniveauer.

effekt på antidepressiva.

• amitriptylin og nortriptylin niveauer har vist sig at være reduceret med 40% 10
• bupropion peak niveauer er faldet med 87% 11
• niveauer af clomipramin,12 imipramin,13 og doksepin viser markante reduktioner.10

der er ikke rapporteret nogen data vedrørende niveauer af selektive serotoningenoptagelsesinhibitorer (SSRI ‘ er) ved samtidig administration med carbamasepin. Måske skyldes dette, at serotonergiske antidepressive plasmaniveauer generelt ikke måles i klinisk praksis, da SSRI ‘ er ikke er forbundet med de risici og toksiciteter, der kan forekomme med høje plasmaniveauer af tricykliske antidepressiva.4 klinikeren kan dog ekstrapolere fra plasmasænkende virkning på andre stoffer og anvende den samme forsigtighed ved samtidig administration af serotonerge antidepressiva.

tabel 2

psykotropiske stoffer påvirket* af hepatiske inducere

antidepressiva (tricykliske og potentielt SSRI ‘ er)

antipsykotika (neuroleptika og atypiske stoffer)

Bupropion

valproat

* udviser reduceret plasma niveauer og/eller nedsat effekt ved samtidig administration

effekt på andre lægemidler. Induktionen kan også sænke niveauet med mere end 50%, og 14 kan risikere sedativ-hypnotisk tilbagetrækning hos den afhængige patient. Valproatniveauerne er blevet reduceret med mere end 60% ved samtidig administration af valproat. Det kan også reducere niveauet og effekten af almindelige ikke-psykiatriske lægemidler, herunder p-piller og p-piller.15

andre antikonvulsiva

af uklare årsager er antikonvulsiva ofte hepatiske inducere. Phenobarbitol, primidon og phenytoin har været forbundet med reducerede plasmaniveauer af adskillige lægemidler.16 for eksempel er phenytoin blevet rapporteret at øge clearance af det atypiske antipsykotiske ketiapin. In one report, phenytoin cessation resulted in a 24-fold increase in plasma quetiapine levels. Similarly, carbamazepine cessation increased quetiapine plasma levels 14-fold.17

Oxcarbazepine. Oxcarbazepine is a newer anticonvulsant—a keto-analogue of carbamazepine—that offers improved safety in overdose, no cardiotoxic effect, and no known risk of agranulocytosis. Like older anticonvulsants, oxcarbazepine is being used to treat mood disorders.