Dette er et multicenter RCT rapporteret i henhold til Standardprotokollpunkterne i: Retningslinjer for interventionsforsøg (SPIRIT) (Se tabel 1 (SPIRIT table) og yderligere fil 1 (SPIRIT checkliste)). Forsøget blev tildelt etisk godkendelse af Academic Medical Center Research ethics committee (METC 2013_346). Forsøget er registreret i det nederlandske nationale Forsøgsregister (forsøgsnummer: NTR4499) og i Den Europæiske Database for kliniske forsøg (EudraCT-nummer: 2013-004918-18). Alle deltagere underskriver informeret samtykke inden deltagelse. Undersøgelsen gennemføres i overensstemmelse med principperne i Helsinki-deklarationen og i overensstemmelse med Lov om medicinsk forskning, der involverer mennesker og andre relevante retningslinjer, regler og handlinger.

deltagere

patienter rekrutteres fra poliklinikkerne i afdelingerne for dermatologi ved det akademiske medicinske Center (AMC) Amsterdam, Erasmus University Medical Center (AMC), Erasmus University Medical Center (AMC), Erasmus University Medical Center (AMC), Erasmus University Medical Center (AMC), Erasmus University Medical Center (AMC), Erasmus University Medical Center (AMC), Erasmus University Medical Center (AMC), Erasmus University Medical Center (AMC), Erasmus University Medical Center (AMC), Erasmus University Medical Center (EMC) Rotterdam og Radboud University Medical Center (rumc) Nijmegen. Desuden vil andre hudlæger blive kontaktet for at rekruttere og henvise kvalificerede patienter til de deltagende Centre. Deltagerne skal opfylde inklusionskriterierne og ingen af eksklusionskriterierne (tabel 2) for at deltage. Disse kriterier vil blive vurderet ved screeningsbesøget. Potentielle deltagere, der anses for ikke-berettigede til screening, får lov til et andet screeningsbesøg, hvis årsagen til ikke-støtteberettigelse er en midlertidig status (f.eks. latent tuberkulose).

interventioner

alle patienter modtager adalimumab 40 mg subkutant hver anden uge startende 1 uge efter en ladningsdosis på 80 mg og vil blive randomiseret 1:1 For at modtage enten 10 mg ugentligt (kombinationsgruppe) eller ingen tilsætning af monoterapigruppe. 2 uger før adalimumab-behandling, og administration efterfølges af folsyre 5 mg 24 timer efter indtagelse af MTK (Se tabel 1).

i tilfælde af toksicitet (f. eks. leukopeni) eller intolerabilitet, dosering kan pauses (i maksimalt 2 uger op til fire gange i løbet af hele undersøgelsen), eller dosis kan justeres til 7, 5 mg. Desuden har patienter lov til at skifte fra oral til subkutan administration. I tilfælde af adalimumab-toksicitet eller intolerabilitet kan doseringen sættes på pause (i maksimalt 2 uger op til fire gange i løbet af hele undersøgelsen).

under hele undersøgelsen er ingen systemiske anti-psoriatiske lægemidler tilladt til anden behandling end studiemedicinen (tabel 3). Hvis det er medicinsk nødvendigt (dvs., for at kontrollere utålelig psoriasisaktivitet), redningsbehandling med topiske kortikosteroider, D-vitamin-derivater (calcipotriol/betamethason eller calcitriol) eller calcineurininhibitorer kan leveres til at studere patienter efter efterforskerens skøn efter baseline og gennem uge 145 (afslutning af studiet) (Tabel 4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. Hver på hinanden følgende patient tildeles et randomiseringsnummer i henhold til en computergenereret randomiseringsliste (ALEA) ved hjælp af tilfældige blokstørrelser på 2, 4, 6 og 8 for at sikre allokering skjul. Randomisering stratificeres for TNFa-blokkereksponeringsstatus for at opnå balance med hensyn til tidligere TNFa-blokkereksponering i studiepopulationen.

Dette er en observatørblindet undersøgelse. Observatøren (resultatvurderer) vil udføre kliniske resultatvurderinger af sygdommens sværhedsgrad (Psoriasisområde og Alvorlighedsindeks (PASI) og investigator global assessment (IGA)) ved hvert studiebesøg. Klinikeren udfører alle andre undersøgelsesprocedurer og er ikke blindet. Både kliniker og deltager kender tildelingen af behandlingen; som sådan kræves der ingen særlige foranstaltninger for at muliggøre brud på behandlingskoder. Imidlertid, behandlingstildeling vil ikke blive afsløret for rekrutteringslægen, før deltagernes detaljer og nøglestratificeringsvariabler er uigenkaldeligt indtastet på det internetbaserede randomiseringssted.

endepunkter

det primære resultat er adalimumab-lægemiddeloverlevelse (antal patienter, der stadig er i behandling med adalimumab) i uge 49.

sekundære resultater er følgende:

• adalimumab lægemiddeloverlevelse (antal patienter, der stadig er i behandling med adalimumab) i uge 145

• andel af patienter, der når behandlingsmålfodnote 1 i uge 13, uge 25, uge 49 og uge 145

• andel af patienter, der opnår PASI 75 i uge 49 og 145

• andel af patienter, der opnåede Iga klar eller næsten klar ved uge 49 og 145

• gennemsnitlig forbedring i Pasi ved uge 49 og 145

• andel af patienter med pga klar eller næsten klar ved uge 49 og 145

• gennemsnitlig forbedring i Pasi ved uge 49 og 145

  9 og 145

• andel af patienter med (ingen, lave eller høje) niveauer af antistoffer ved uge 49 og 145

• andel af patienter med ændringer i laboratorievurderinger ved uge 49 og 145

• andel af patienter med (ingen, lave eller høje) niveauer af antistoffer ved uge 49 og 145

• median adalimumab dalkoncentrationer (mg/l) ved uge 49 og 145

• korrelation mellem genetiske polymorfier og adalimumab respons

procedurer og vurderinger

patienter vil besøge poliklinikken ved screening, baseline, uge 5, uge 13 og derefter hver 12. uge indtil undersøgelsens afslutning (uger 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (tabel 1). En række parametre indsamles under hvert besøg for at vurdere effektivitet, herunder læge- (PASI/IGA (statisk; skala 0-4 )) og patientrapporteret (patientrapporteret global vurdering (PGA statisk; skala 0-4)) resultater. Vurdering af livskvalitet vil blive udført ved hjælp af spørgeskemaer. Sikkerhed vil blive vurderet ved at evaluere forekomsten af (alvorlige) bivirkninger, opnå en detaljeret medicinsk historie, grundig fysisk undersøgelse, vitale tegn, klinisk laboratorietest og urinalyse (inklusive graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder ved screening). Samtidig medicin og medicinske procedurer indsamles fra opnåelse af informeret samtykke indtil slutningen af undersøgelsen. Patienter vil modtage en dagbog, hvor de vil registrere administrationsdatoer for adalimumab (og MTK i kombinationsgruppen), eventuelle ændringer i deres sundhedsstatus og/eller ændringer i samtidig anvendt medicin. Den lokale efterforsker gennemgår dagbogen for at bestemme lægemiddeloverholdelse og forekomsten og typen af bivirkninger. Der er oprettet et uafhængigt Datasikkerhedsovervågningsudvalg (DSMB), der regelmæssigt gennemgår effektivitets-og sikkerhedsdata på en ublindet måde.

laboratorietest

blodprøver indsamles ved hvert besøg (serumprøver indsamles lige før administration af adalimumab (3-dages vindue) for at sikre nøjagtig bestemmelse af serum gennem niveauer) for at overvåge lægemiddelsikkerhed, for at bestemme immunogenicitet mod adalimumab og for at måle adalimumab serum gennem niveauer. Prøver til serumpræparat opbevares ved stuetemperatur i 1-2 timer til koagulation efterfulgt af centrifugering ved 3000 o / min i 15 minutter ved stuetemperatur. Supernatant opsamles, alikteres og opbevares ved -20 liter C indtil videre brug. Adalimumab serum gennem niveauer vil blive bestemt ved hjælp af et ikke-kommercielt immunosorbentassay (Elisa, Gankin, Amsterdam, Holland). Påvisning af anti-adalimumab-antistoffer vil blive udført gennem et radioimmunoassay. Antistoftesten betragtes som positiv, når antistofkoncentrationen overstiger 12 AU/mL. Koncentrationer mellem 12 og 100 AU/mL betragtes som lave antistoftitere; dem over 100 AU/mL betragtes som høje antistoftitere .

derudover vil der blive indsamlet en enkelt blodprøve ved screening, hvorfra DNA indsamles og opbevares ved -80 kr.C. da videnskabelig interesse på dette område i øjeblikket øges, udføres DNA-analyse baseret på akkumulerende data erhvervet fra (igangværende) farmakogenetiske undersøgelser.

begrundelse for prøvestørrelse

i alt 84 patienter (randomiseret 1:1 til samtidig MTK eller ingen MTK) vil give undersøgelsen mindst 80% effekt ved et 0,05 tosidet signifikansniveau ved hjælp af en to-prøve chi-kvadreret test til påvisning af en forskel på 28% i lægemiddeloverlevelse i uge 49. Vi sigter mod at tilmelde 93 patienter for at give mulighed for et omtrentligt 10% tab til opfølgning. Disse beregninger blev udført under anvendelse af nfor 6.0.2. På grund af manglende data i en psoriasispopulation blev den forventede klinisk relevante forskel i lægemiddeloverlevelse mellem begge behandlingsgrupper antaget baseret på undersøgelser udført hos patienter med RA. Prævalensen af (klinisk relevant) anti-lægemiddel-antistofdannelse estimeres til at være 45% hos patienter i adalimumab-monoterapi (en tilsvarende procentdel findes hos patienter med psoriasis og omkring 17% hos patienter i adalimumab med lav dosis (5-10 mg) MTK efter 49 uger . Der er påvist en klar sammenhæng mellem dannelse af antistoffer og behandlingssvigt (med efterfølgende seponering af behandlingen) hos patienter i behandling med adalimumab . Baseret på disse data estimeres lægemiddeloverlevelse til at være 83% (100 minus 17) for den eksperimentelle gruppe og 55% (100 minus 45) for kontrolgruppen efter 49 ugers opfølgning.

statistisk analyse

den primære analyse vil blive udført på intention-to-treat population, inklusive alle randomiserede deltagere i de grupper, som de blev randomiseret til. En per-protokol population (eksklusive større protokolovertrædelser) vil blive brugt til at kontrollere robustheden af de primære analyser. Sikkerhedspopulationen vil bestå af alle patienter, der får mindst en dosis af studiemedicinen.

bivirkninger vil blive kodet i henhold til Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) bivirkningsklassificering. Den samlede forekomst af (alvorlige) bivirkninger og antal og andel af patienter, der rapporterer sådanne hændelser, vil blive opsummeret af behandlingsgruppe.

forskelle i dikotom resultater blandt de to studiegrupper analyseres ved hjælp af chi-kvadreret test eller Fishers nøjagtige test, når de forventede cellefrekvenser falder til under 5. Vi vil udtrykke forskelle i lægemiddeloverlevelse som absolutte forskelle og relative risici med tilhørende 95% konfidensintervaller med gruppen på adalimumab monoterapi som reference. I tilfælde af at patienter går tabt for opfølgning i undersøgelsesperioden, vil vi analysere disse data ved hjælp af overlevelsesanalyse. Vi konstruerer kumulative overlevelseskurver (Kaplan-Meier-metode) til behandlingsgrupperne, og disse kurver sammenlignes ved hjælp af log-rank-testen. Envejsanalyse-af-varians statistik beregnes for at sammenligne kontinuerlige resultatmål mellem grupper.

der er ingen formelle planlagte interimsanalyser, men statusrapporter om alle dataproblemer præsenteres for DSMB.

Forsøgsstatus

patientrekruttering startede i Marts 2014 og er i øjeblikket i gang. På baggrund af vores hidtidige erfaring er rekrutteringen begrænset af to hovedfaktorer: tidligere brug af adalimumab og intolerabilitet eller toksicitet for adalimumab i fortiden.

desuden undertrykkes sygdomsaktivitet hos patienter, der overføres fra en anden biologisk, ofte (< PASI 8). For at udvide det geografiske område, hvor patienter kan deltage i undersøgelsen og for at forbedre patientrekrutteringen, er der blevet aktiveret yderligere tre hospitaler til patientrekruttering: Amphia Hospital (Breda) og Bravis Hospital (Bergen op) i Holland og Gent Universitetshospital i Belgien.