Missouri-territoriet ansøgte først om statsskab i 1817, og i begyndelsen af 1819 overvejede Kongressen at muliggøre lovgivning, der ville give Missouri tilladelse til at indramme en statsforfatning. Da James Tallmadge den 13. februar 1819 forsøgte at tilføje en antislaveriændring til denne lovgivning, opstod der imidlertid en grim og rancorøs debat om slaveri og regeringens ret til at begrænse slaveri. Tallmadge-ændringen forbød yderligere introduktion af slaver i Missouri og sørgede for frigørelse af dem, der allerede var der, da de nåede 25 år. Ændringen bestod Repræsentanternes Hus, kontrolleret af det mere folkerige nord, men mislykkedes i Senatet, som var ligeligt fordelt mellem frie og slavestater. Kongressen blev afbrudt uden at løse Missouri-spørgsmålet.

den følgende sommer blev en betydelig offentlig mening i Nord samlet til støtte for Tallmadge-forslaget. Meget af denne anti-Missouri stemning, som det blev kaldt, opstod fra en ægte overbevisning om, at slaveri var moralsk forkert. Politisk hensigtsmæssighed blev blandet med moralske overbevisninger. Mange af de førende anti-Missouri mænd havde været aktive i Føderalistpartiet, som syntes at være i færd med opløsning; det blev anklaget for, at de søgte et spørgsmål om at genopbygge deres parti. Den føderalistiske ledelse af anti-Missouri-gruppen fik nogle nordlige demokrater til at genoverveje deres støtte til Tallmadge-ændringen og favorisere et kompromis, der ville modvirke bestræbelserne på at genoplive Federalistpartiet.

da det kom igen i December 1819, stod Kongressen over for en anmodning om statsskab fra Maine. På det tidspunkt var der 22 stater, halvdelen af dem frie stater og halvdelen af dem slavestater. Senatet vedtog et lovforslag, der tillod Maine at komme ind i Unionen som en fri stat og Missouri for at blive optaget uden begrænsninger for slaveri. Sen. Jesse B. Thomas fra Illinois tilføjede derefter et ændringsforslag, der gjorde det muligt for Missouri at blive en slavestat, men forbød slaveri i resten af Louisiana-købet nord for latitude 36 Til 30′. Henry Clay førte derefter dygtigt kompromisets kræfter og konstruerede separate stemmer om de kontroversielle foranstaltninger. Den 3. Marts 1820 indrømmede de afgørende stemmer i Parlamentet Maine som en fri stat, Missouri som en slavestat og lavede fri jord alle vestlige territorier nord for Missouri sydlige grænse.

Da Missouri-forfatningskonventionen bemyndigede statslovgiveren til at udelukke frie sorte og mulatter, blev der imidlertid skabt en ny krise. Nok nordlige kongresmedlemmer protesterede mod den racemæssige bestemmelse om, at Clay blev opfordret til at formulere det andet Missouri-kompromis. Den 2.marts 1821 bestemte Kongressen, at Missouri ikke kunne få adgang til Unionen, før den blev enige om, at udelukkelsesklausulen aldrig ville blive fortolket på en sådan måde, at de amerikanske borgeres privilegier og immuniteter blev forkortet. Missouri var så enig og blev den 24.stat den 10. August 1821; Maine var blevet optaget det foregående år den 15. Marts.

selvom slaveri havde været et splittende spørgsmål i USA i årtier, havde aldrig før sektionsantagonisme været så åbenlyst og truende som det var i Missouri-krisen. Thomas Jefferson beskrev den frygt, den fremkaldte, som “som en ildklokke om natten.”Selvom kompromisforanstaltningerne syntes at løse spørgsmålet om slaveriudvidelse, bemærkede John Adams i sin dagbog,” tag det for givet, at nutiden kun er en præambel-en titelside til et stort, tragisk bind.”Sektionskonflikt ville vokse til borgerkrigspunktet, efter at Missouri-kompromiset blev ophævet af Kansas-Nebraska Act (1854) og blev erklæret forfatningsstridig i Dred Scott-beslutningen af 1857.