adaptiv immunitet er defineret af to vigtige egenskaber: specificitet og hukommelse. Specificitet henviser til det adaptive immunsystems evne til at målrette mod specifikke patogener, og hukommelse henviser til dets evne til hurtigt at reagere på patogener, som det tidligere har været udsat for. For eksempel, når en person kommer sig fra vandkopper, udvikler kroppen en hukommelse af infektionen, der specifikt beskytter den mod det forårsagende middel, varicella-soster-viruset, hvis det udsættes for viruset igen senere.

Figur 1. Klik for et større billede. Denne graf illustrerer de primære og sekundære immunresponser relateret til antistofproduktion efter en indledende og sekundær eksponering for et antigen. Bemærk, at det sekundære respons er hurtigere og giver en meget højere koncentration af antistof.

specificitet og hukommelse opnås ved i det væsentlige at programmere visse celler involveret i immunresponset for at reagere hurtigt på efterfølgende eksponeringer af patogenet. Denne programmering sker som et resultat af den første eksponering for et patogen eller en vaccine, som udløser et primært respons. Efterfølgende eksponeringer resulterer i et sekundært respons, der er hurtigere og stærkere som et resultat af kroppens hukommelse af den første eksponering (Figur 1). Denne sekundære respons er imidlertid specifik for det pågældende patogen. For eksempel vil eksponering for en virus (f.eks.

adaptiv specifik immunitet involverer handlingerne af to forskellige celletyper: B-lymfocytter (B-celler) og T-lymfocytter (T-celler). Selvom B-celler og T-celler stammer fra en almindelig hæmatopoietisk stamcelledifferentieringsvej (se figur 1 i cellulære forsvar), er deres modningssteder og deres roller i adaptiv immunitet meget forskellige.

B-celler modnes i knoglemarven og er ansvarlige for produktionen af glycoproteiner kaldet antistoffer eller immunoglobuliner. Antistoffer er involveret i kroppens forsvar mod patogener og toksiner i det ekstracellulære miljø. Mekanismer for adaptiv specifik immunitet, der involverer B-celler og antistofproduktion, kaldes humoral immunitet. Modningen af T-celler forekommer i thymus. T-celler fungerer som den centrale orkestrator af både medfødte og adaptive immunresponser. De er også ansvarlige for ødelæggelsen af celler inficeret med intracellulære patogener. Målretning og destruktion af intracellulære patogener af T-celler kaldes cellemedieret immunitet eller cellulær immunitet.

antigener

aktivering af det adaptive immunforsvar udløses af patogenspecifikke molekylære strukturer kaldet antigener. Antigener ligner de patogenassocierede molekylære mønstre (Pamp ‘er) diskuteret i Patogengenkendelse og fagocytose; hvorimod Pamp’ er er molekylære strukturer, der findes på adskillige patogener, er antigener unikke for et specifikt patogen. Antigenerne, der stimulerer adaptiv immunitet mod skoldkopper, er for eksempel unikke for varicella-soster-virussen, men adskiller sig markant fra antigenerne forbundet med andre virale patogener.

udtrykket antigen blev oprindeligt brugt til at beskrive molekyler, der stimulerer produktionen af antistoffer; faktisk kommer udtrykket fra en kombination af ordene antistof Og generator, og et molekyle, der stimulerer antistofproduktion, siges at være antigenisk. Antigenernes rolle er imidlertid ikke begrænset til humoral immunitet og produktion af antistoffer; antigener spiller også en væsentlig rolle i stimulering af cellulær immunitet, og af denne grund betegnes antigener undertiden mere præcist som immunogener. I denne tekst vil vi imidlertid typisk henvise til dem som antigener.

patogener har en række strukturer, der kan indeholde antigener. For eksempel kan antigener fra bakterieceller være forbundet med deres kapsler, cellevægge, fimbriae, flagella eller pili. Bakterielle antigener kan også være forbundet med ekstracellulære toksiner, som de udskiller. Virus har en række antigener forbundet med deres capsider, konvolutter og de spidsstrukturer, de bruger til fastgørelse til celler.

figur 2. Et antigen er et makromolekyle, der reagerer med komponenter i immunsystemet. Et givet antigen kan indeholde flere motiver, der genkendes af immunceller.

antigener kan tilhøre et hvilket som helst antal molekylære klasser, herunder kulhydrater, lipider, nukleinsyrer, proteiner og kombinationer af disse molekyler. Antigener af forskellige klasser varierer i deres evne til at stimulere adaptive immunforsvar såvel som i den type respons, de stimulerer (humoral eller cellulær). Den strukturelle kompleksitet af et antigenmolekyle er en vigtig faktor i dets antigene potentiale. Generelt er mere komplekse molekyler mere effektive som antigener. For eksempel gør den tredimensionelle komplekse struktur af proteiner dem til de mest effektive og potente antigener, der er i stand til at stimulere både humoral og cellulær immunitet. Til sammenligning er kulhydrater mindre komplekse i struktur og derfor mindre effektive som antigener; de kan kun stimulere humorale immunforsvar. Lipider og nukleinsyrer er de mindst antigene molekyler og kan i nogle tilfælde kun blive antigene, når de kombineres med proteiner eller kulhydrater for at danne glycolipider, lipoproteiner eller nukleoproteiner.

figur 3. Et typisk proteinantigen har flere epitoper, vist ved evnen af tre forskellige antistoffer til at binde til forskellige epitoper af det samme antigen.

en af grundene til, at den tredimensionelle kompleksitet af antigener er så vigtig, er, at antistoffer og T-celler ikke genkender og interagerer med et helt antigen, men med mindre udsatte regioner på overfladen af antigener kaldet epitoper. Et enkelt antigen kan have flere forskellige epitoper (figur 2), og forskellige antistoffer kan binde til forskellige epitoper på det samme antigen (figur 3). For eksempel er det bakterielle flagellum en stor, kompleks proteinstruktur, der kan besidde hundreder eller endda tusinder af epitoper med unikke tredimensionelle strukturer. Desuden indeholder flagella fra forskellige bakteriearter (eller endda stammer af samme art) unikke epitoper, som kun kan bindes af specifikke antistoffer.

et antigens størrelse er en anden vigtig faktor i dets antigene potentiale. Mens store antigene strukturer som flagella besidder flere epitoper, er nogle molekyler for små til at være antigene af sig selv. Sådanne molekyler, kaldet haptens, er i det væsentlige frie epitoper, der ikke er en del af den komplekse tredimensionelle struktur af et større antigen. For at en hapten bliver antigen, skal den først binde sig til et større bærermolekyle (normalt et protein) for at producere et konjugatantigen. De hapten-specifikke antistoffer produceret som reaktion på det konjugerede antigen er derefter i stand til at interagere med ukonjugerede frie hapten-molekyler. Haptens vides ikke at være forbundet med nogen specifikke patogener, men de er ansvarlige for nogle allergiske reaktioner. For eksempel forårsager hapten urushiol, et molekyle, der findes i olien fra planter, der forårsager poison ivy, et immunrespons, der kan resultere i et alvorligt udslæt (kaldet kontaktdermatitis). Tilsvarende kan hapten penicillin forårsage allergiske reaktioner på lægemidler i penicillinklassen.

antistoffer

antistoffer (også kaldet immunoglobuliner) er glycoproteiner, der er til stede i både blod og vævsvæsker. Den grundlæggende struktur af en antistofmonomer består af fire proteinkæder, der holdes sammen af disulfidbindinger (figur 4). En disulfidbinding er en kovalent binding mellem sulfhydryl-R-grupperne, der findes på to cysteinaminosyrer. De to største kæder er identiske med hinanden og kaldes de tunge kæder. De to mindre kæder er også identiske med hinanden og kaldes lette kæder. Sammenføjet danner de tunge og lette kæder en grundlæggende Y-formet struktur.

figur 4. (A) den typiske firekædede struktur af en generisk antistofmonomer. (b) den tilsvarende tredimensionelle struktur af antistoffet IgG. (kredit b: ændring af arbejde af Tim Vickers)

de to “arme” af det Y-formede antistofmolekyle er kendt som Fab-regionen for ” fragment af antigenbinding.”Den fjerne ende af Fab-regionen er den variable region, der tjener som stedet for antigenbinding. Aminosyresekvensen i det variable område dikterer den tredimensionelle struktur og dermed den specifikke tredimensionelle epitop, som Fab-regionen er i stand til at binde til. Selvom fab-regionernes epitopspecificitet er identisk for hver arm af et enkelt antistofmolekyle, viser denne region en høj grad af variabilitet mellem antistoffer med forskellige epitopspecifikationer. Binding til Fab-regionen er nødvendig for neutralisering af patogener, agglutination eller aggregering af patogener og antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet.

den konstante region af antistofmolekylet indbefatter stammen af Y og nedre del af hver arm af Y. stammen af Y kaldes også Fc-regionen for “fragment af krystallisering” og er stedet for komplementfaktorbinding og binding til fagocytiske celler under antistofmedieret opsonisering.

Antistofklasser

det konstante område af et antistofmolekyle bestemmer dets klasse eller isotype. De fem klasser af antistoffer er IgG, IgM, IgA, IgD og IgE. Hver klasse besidder unikke tunge kæder betegnet med græske bogstaver hhv. Antistofklasser udviser også vigtige forskelle i overflod i serum, arrangement, kropssteder for handling, funktionelle roller og størrelse (tabel 1).

IgG er en monomer, der er langt det mest rigelige antistof i humant blod, der tegner sig for omkring 80% af det samlede serumantistof. IgG trænger effektivt ind i vævsrum og er den eneste antistofklasse med evnen til at krydse placentabarrieren, hvilket giver passiv immunitet over for det udviklende foster under graviditeten. IgG er også den mest alsidige antistofklasse med hensyn til dens rolle i kroppens forsvar mod patogener.

IgM produceres oprindeligt i en monomer membranbundet form, der tjener som en antigenbindende receptor på B-celler. Den udskillede form af IgM samles i en pentamer med fem monomerer af IgM bundet sammen af en proteinstruktur kaldet J-kæden. Selvom placeringen af J-kæden i forhold til Fc-regionerne i de fem monomerer forhindrer IgM i at udføre nogle af IgG ‘ s funktioner, gør de ti tilgængelige Fab-steder forbundet med en pentamerisk IgM det til et vigtigt antistof i kroppens arsenal af forsvar. IgM er det første antistof, der produceres og udskilles af B-celler under det primære og sekundære immunrespons, hvilket gør patogenspecifik IgM til en værdifuld diagnostisk markør under aktive eller nylige infektioner.13% af det samlede serumantistof, og sekretorisk IgA er den mest almindelige og rigelige antistofklasse, der findes i slimudskillelserne, der beskytter slimhinderne. IgA kan også findes i andre sekretioner såsom modermælk, tårer og spyt. Sekretorisk IgA samles i en dimerisk form med to monomerer forbundet med en proteinstruktur kaldet sekretorisk komponent. En af de vigtige funktioner ved sekretorisk IgA er at fange patogener i slim, så de senere kan fjernes fra kroppen.

I lighed med IgM er IgD en membranbundet monomer, der findes på overfladen af B-celler, hvor den tjener som en antigenbindende receptor. Imidlertid udskilles IgD ikke af B-celler, og kun spormængder detekteres i serum. Disse spormængder kommer sandsynligvis fra nedbrydningen af gamle B-celler og frigivelsen af IgD-molekyler fra deres cytoplasmatiske membraner.

ige er den mindst rigelige antistofklasse i serum. Ligesom IgG udskilles det som en monomer, men dets rolle i adaptiv immunitet er begrænset til anti-parasitære forsvar. Fc-regionen IgE binder sig til basofiler og mastceller. Fab-regionen af den bundne IgE interagerer derefter med specifikke antigenepitoper, hvilket får cellerne til at frigive potente proinflammatoriske mediatorer. Den inflammatoriske reaktion som følge af aktivering af mastceller og basofiler hjælper i forsvaret mod parasitter, men denne reaktion er også central for allergiske reaktioner (se sygdomme i immunsystemet).

tabel 1. The Five Immunoglobulin (Ig) Classes
	IgG monomer	IgM pentameter	Secretory IgA dimer	IgD monomer	IgE monomer
Structure
Heavy Chains	γ	μ	α	δ	ε
Number of antigen binding sites	2	10	4	2	2
Molecular weight (Daltons)	150,000	900,000	385,000	180,000	200,000
Percentage of total antibody in serum	80%	6%	13% (monomer)	< 1%	< 1%
Crosses placenta	yes	no	no	no	no
Fixes complement	yes	yes	no	no	no
Fc binds to	phagocytes				mast cells and basophils
Function	Neutralization, agglutination, complement activation, opsonization, and antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet.	neutralisering, agglutination og komplementaktivering. Monomerformen fungerer som B-cellereceptoren.	neutralisering og indfangning af patogener i slim.	B-cellereceptor.	aktivering af basofiler og mastceller mod parasitter og allergener.

antigen-Antistofinteraktioner

forskellige klasser af antistof spiller vigtige roller i kroppens forsvar mod patogener. Disse funktioner inkluderer neutralisering af patogener, opsonisering for fagocytose, agglutination, komplementaktivering og antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet. For de fleste af disse funktioner giver antistoffer også en vigtig forbindelse mellem adaptiv specifik immunitet og medfødt uspecifik immunitet.

neutralisering involverer binding af visse antistoffer (IgG, IgM eller IgA) til epitoper på overfladen af patogener eller toksiner, hvilket forhindrer deres binding til celler. For eksempel kan sekretorisk IgA binde til specifikke patogener og blokere indledende fastgørelse til tarmslimhindeceller. Tilsvarende kan specifikke antistoffer binde til visse toksiner, blokere dem fra at binde sig til målceller og dermed neutralisere deres toksiske virkninger. Virus kan neutraliseres og forhindres i at inficere en celle ved hjælp af den samme mekanisme (figur 5).

figur 5. Neutralisering involverer binding af specifikke antistoffer mod antigener, der findes på bakterier, vira og toksiner, hvilket forhindrer dem i at binde sig til målceller.

som beskrevet i kemiske forsvar er opsonisering belægningen af et patogen med molekyler, såsom komplementfaktorer, C-reaktivt protein og serumamyloid a, for at hjælpe med fagocytbinding for at lette fagocytose. IgG-antistoffer tjener også som fremragende opsoniner, der binder deres Fab-steder til specifikke epitoper på overfladen af patogener. Fagocytiske celler såsom makrofager, dendritiske celler og neutrofiler har receptorer på deres overflader, der genkender og binder til Fc-delen af IgG-molekylerne; således hjælper IgG sådanne fagocytter med at binde sig til og opsluge de patogener, de har bundet (figur 6).

figur 6. Antistoffer tjener som opsoniner og hæmmer infektion ved at mærke patogener til destruktion af makrofager, dendritiske celler og neutrofiler. Disse fagocytiske celler bruger Fc-receptorer til at binde til IgG-opsoniserede patogener og initiere det første trin af binding før fagocytose.

Figur 7. Antistoffer, især IgM-antistoffer, agglutinerer bakterier ved at binde til epitoper på to eller flere bakterier samtidigt. Når flere patogener og antistoffer er til stede, dannes aggregater, når antistoffernes bindingssteder binder med separate patogener.Agglutination eller aggregering involverer tværbinding af patogener med antistoffer for at skabe store aggregater (Figur 7). IgG har to Fab-antigenbindende steder, som kan binde til to separate patogenceller, der klumper dem sammen. Når flere IgG-antistoffer er involveret, kan store aggregater udvikle sig; disse aggregater er lettere for nyrerne og milten at filtrere fra blodet og lettere for fagocytter at indtage til destruktion. Den pentameriske struktur af IgM tilvejebringer ti Fab-bindingssteder pr. molekyle, hvilket gør det til det mest effektive antistof til agglutination.

en anden vigtig funktion af antistoffer er aktivering af komplementkaskaden. Som diskuteret i det foregående kapitel er komplementsystemet en vigtig komponent i det medfødte forsvar, der fremmer det inflammatoriske respons, rekrutterer fagocytter til infektionsstedet, forbedrer fagocytose ved opsonisering og dræber gram-negative bakterielle patogener med membranangrebskomplekset (MAC). Komplementaktivering kan forekomme gennem tre forskellige veje (se figur 2 i kemiske forsvar), men den mest effektive er den klassiske vej, som kræver den indledende binding af IgG-eller IgM-antistoffer til overfladen af en patogencelle, hvilket muliggør rekruttering og aktivering af C1-komplekset.

endnu en vigtig funktion af antistoffer er antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC), som forbedrer drab af patogener, der er for store til at blive fagocytoseret. Denne proces er bedst karakteriseret for naturlige dræberceller (NK-celler), som vist i figur 8, men det kan også involvere makrofager og eosinofiler. ADCC opstår, når Fab-regionen af et IgG-antistof binder til et stort patogen; Fc-receptorer på effektorceller (f.eks. NK-celler) binder derefter til Fc-regionen af antistoffet, hvilket bringer dem tæt på målpatogenet. Effektorcellen udskiller derefter kraftige cytotoksiner (f.eks.

figur 8. I dette eksempel på ADCC binder antistoffer til en stor patogen celle, der er for stor til fagocytose og binder derefter til Fc-receptorer på membranen i en naturlig dræbercelle. Denne interaktion bringer NK-cellen i nærheden, hvor den kan dræbe patogenet gennem frigivelse af dødelige ekstracellulære cytotoksiner.

tænk over det

• hvor findes IgA normalt?
• hvilken klasse af antistof krydser placenta og giver beskyttelse til fosteret?
• Sammenlign mekanismerne for opsonisering og antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet.

nøglebegreber og Resume

• adaptiv immunitet er et erhvervet forsvar mod fremmede patogener, der er karakteriseret ved specificitet og hukommelse. Den første eksponering for et antigen stimulerer et primært respons, og efterfølgende eksponeringer stimulerer et hurtigere og stærkt sekundært respons.
• adaptiv immunitet er et dobbelt system, der involverer humoral immunitet (antistoffer produceret af B-celler) og cellulær immunitet (T-celler rettet mod intracellulære patogener).
• antigener, også kaldet immunogener, er molekyler, der aktiverer adaptiv immunitet. Et enkelt antigen besidder mindre epitoper, der hver er i stand til at inducere et specifikt adaptivt immunrespons.
• et antigens evne til at stimulere et immunrespons afhænger af flere faktorer, herunder dets molekylære klasse, molekylære kompleksitet og størrelse.
• antistoffer (immunoglobuliner) er Y-formede glycoproteiner med to Fab-steder til binding af antigener og en Fc-del involveret i komplementaktivering og opsonisering.
• de fem klasser af antistof er IgM, IgG, IgA, ige og IgD, der hver især adskiller sig i størrelse, arrangement, placering i kroppen og funktion. De fem primære funktioner af antistoffer er neutralisering, opsonisering, agglutination, komplementaktivering og antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC).

Multiple Choice

antistoffer produceres af ________.

1. plasmaceller
2. T-celler
3. knoglemarv
4. b-celler

Vis svar

svar A. antistoffer produceres af plasmaceller.

cellulær adaptiv immunitet udføres af ________.

1. b-celler
2. T-celler
3. knoglemarv
4. neutrofiler

Vis svar

svar B. cellulær adaptiv immunitet udføres af T-celler.

et enkelt antigenmolekyle kan være sammensat af mange individuelle ________.

1. t-cellereceptorer
2. b-cellereceptorer
3. MHC II
4. epitopes

Vis svar

svar d. et enkelt antigenmolekyle kan være sammensat af mange individuelle epitoper.

hvilken klasse af molekyler er den mest antigene?

1. polysaccharider
2. lipider
3. proteiner
4. kulhydrater

Vis svar

svar C. proteiner er de mest antigene.

matchende

Match antistofklassen med dens beskrivelse.

___IgA	A. Denne klasse af antistof er den eneste, der kan krydse placenta.
___IgD	B. Denne klasse af antistof er den første, der vises efter aktivering af B-celler.
___IgE	C. Denne klasse af antistof er involveret i forsvaret mod parasitære infektioner og involveret i allergiske reaktioner.
___IgG	D. Denne klasse af antistof findes i meget store mængder i slimudskillelser.
___IgM	E. Denne klasse af antistof udskilles ikke af B-celler, men udtrykkes på overfladen af Na-larvve B-celler.

Vis svar

1. (D) IgA: Denne klasse af antistof findes i meget store mængder i slimudskillelser.
2. (E) IgD: denne klasse af antistof udskilles ikke af B-celler, men udtrykkes på overfladen af Na-larve B-celler.
3. (C) IgE: denne klasse af antistof er involveret i forsvaret mod parasitære infektioner og involveret i allergiske reaktioner.
4. (a) IgG: denne klasse af antistof er den eneste, der kan krydse moderkagen.
5. (b) IgM: denne klasse af antistof er den første, der vises efter aktivering af B-celler.

udfyld det tomme

Der er to kritisk vigtige aspekter af adaptiv immunitet. Den første er specificitet, mens den anden er ________.

Vis svar

der er to kritisk vigtige aspekter af adaptiv immunitet. Den første er specificitet, mens den anden er hukommelse.

________ immunitet involverer produktion af antistofmolekyler, der binder til specifikke antigener.

Vis svar

Humoral immunitet involverer produktion af antistofmolekyler, der binder til specifikke antigener.

de tunge kæder af et antistofmolekyle indeholder ________ regionssegmenter, som hjælper med at bestemme dets klasse eller isotype.

Vis svar

de tunge kæder af et antistofmolekyle indeholder konstante regionsegmenter, som hjælper med at bestemme dets klasse eller isotype.

de variable regioner i de tunge og lette kæder danner ________ stederne for et antistof.

Vis svar

de variable regioner i de tunge og lette kæder danner antigenbindingsstederne for et antistof.

tænk over det

1. hvad er forskellen mellem humoral og cellulær adaptiv immunitet?
2. hvad er forskellen mellem et antigen og en hapten?
3. beskriv mekanismen for antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet.