introduktion
overfølsomhed over for en fødevare omfatter enhver målbar og reproducerbar bivirkning på grund af indtagelse af den pågældende fødevare i en dosis tolereret af normale individer. Der skelnes mellem allergisk overfølsomhed, som er de reaktioner, hvor en immunologisk mekanisme detekteres, og inden for disse IgE-medierede og ikke-IgE-medierede allergi afhængigt af deres mekanisme. Ikke-allergiske overfølsomhedsreaktioner ville være dem, hvor den immunologiske mekanisme er udelukket 1.
Komælkproteiner indtager tredjepladsen i frekvens som årsag til fødevareallergi i barndommen efter æg og fisk 2. Selvom det ikke er den hyppigste årsag til fødevareallergi, tiltrækker komælk børnelægerens opmærksomhed, da det er den første mad, der er fremmed for dens art, som spædbarnet kommer i kontakt med, efter amning eller fra den første dag i livet, når dette ikke er muligt. Udvikling af sensibilisering og komælkproteinallergi (CMPA) afhænger af interaktionen mellem genetisk disponering og faktorer for eksponering for komælksproteiner (antigendosis, antigenets Art, moderens diæteksponering under graviditet, transmission af komælksproteiner (CMP) gennem modermælken, indgivelsesfrekvens osv.) 3. Dataene fra den internationale litteratur om dens forekomst er meget varierede på grund af konceptuelle forskelle, diagnostisk metode og undersøgte aldre, og de spænder mellem 0,3 og 7,5% 4. I en af de seneste prospektive undersøgelser, der blev offentliggjort internationalt og udført i Danmark af Host et al., blev der observeret en forekomst af allergi medieret af IgE til CMP på 1,2% i det første leveår 5. I en prospektiv undersøgelse udført i Valencia-regionen blev der observeret en forekomst på 0, 36% i det første leveår 6, og i en efterfølgende undersøgelse ved hjælp af lignende metode i det område, der er omfattet af Hospital Sant Joan de D Priru de Manresa, blev der observeret en forekomst på 0, 67% 7. Tal under dem, der for nylig blev observeret hos babyer født på hospitalet Infantil La Pas over en periode på et år, for hvem der beregnes en forekomst på mindst 1, 9% 8.
for at forbedre vores viden om denne vigtige fødevareallergi besluttede Food Allergy Committee of the Spanish Society of Clinical Immunology and Pediatric Allergology at starte en klinisk og diagnostisk og overvågningsundersøgelse af spædbørn, der er ramt af cmpa. Det er en multicenterundersøgelse, hvor de pædiatriske Allergisektioner på 14 hospitaler deltog.
i denne undersøgelse henviser vi til spædbørn med CMPA. Tilfælde af intolerance over for andre komælksprodukter (f.eks. lactose) eller allergiske reaktioner på tilsatte produkter (f. eks.
denne prospektive undersøgelse satte følgende mål:
1. Evaluer forskellige epidemiologiske faktorer, der vedrører udseendet af CMPA: historie med atopi, begyndelsesalder og fodertype.
2. Overhold hvordan det præsenteres og hvad dets kliniske manifestationer er.
3. Undersøg værdien af hudtestene og bestemmelsen af mælkespecifik serum IgE og dens fraktioner i diagnosen samt indikationen og nytten af udfordringstesten ved diagnosen øjeblikkelig overfølsomhed over for CMP hos spædbarnet.
4. Se om der er andre fødevarefølsomheder (oksekød, soja, æg og fisk) og deres kliniske relevans.
5. Prospektiv undersøgelse af CMPA ‘ s naturlige historie for at se, i hvilken alderstolerance der er etableret, og dens mulige tilknytning til andre allergiske tilstande (astma, rhinitis osv.) i en overvågningsperiode på 4 år med disse børn.
dette er den første udgivelse af dette værk og henviser til de to første punkter i de nævnte mål.
metoder
emner
i alt 409 børn (213 drenge og 196 piger), der var kommet til Allergienhederne på Universitetshospitalet i Valencia, Sant Joan De D Corrusu i Barcelona, Miguel Servet i Barcelona, San Joan De D Corrusu de Manresa, Universitario Infantil La pas, Madrid, Severo Ochoa de Legan Corruss, ni Corruso Jesus, Madrid, General Universitario de Elche, tyskere Trias jeg Pujol, Badalona, General Igualada, Sant Joan de d corru de Martorell, klinisk Jomfru af Murcia-sletten, universitetsklinik i Pamplona for første gang, og som blev valgt fortløbende over en 3-årig periode på grund af symptomer, der tyder på øjeblikkelig overfølsomhed over for CMP (urticaria, angioødem, erythematøs, udslæt, opkastning, diarre, rhinoconjunctivitis, bronchospasmer eller anafylaktisk shock) i 2 timer efter indtagelse af komælk.
procedurer
den fulde tidligere medicinske historie blev registreret og en komplet fysisk undersøgelse udført.
hudtestteknik: hudprik-test blev udført hos alle patienter med hel komælkekstrakt (5 mg/ml) med isolerede CMP ‘ er: (5 mg / mL), 5 mg/mL), 5 mg/mL) og kasein (10 mg/mL) og sammen med andre fødevarer: oksekødsserum (5% vægt/vol), soja (10 mg/ml), kulmule (1 mg/ml), rødspætte (1 mg/ml), æggehvide (2 mg / ml) til undersøgelse af andre mulige tilknyttede fødevaresensibiliseringer. Histamindihydrochlorid (10 mg/ml) blev anvendt som en positiv kontrol, og glycerosalin blev anvendt som en negativ kontrol. Reaktionerne blev aflæst efter 15 minutter. En nettohvaldiameter, der var 3 mm større end den, der blev produceret af den negative kontrol, blev betragtet som positiv. Ekstrakter fra Laboratorios Leti CBF (Barcelona, Spanien) blev brugt.
In vitro test: Serumprøver fra alle patienter blev analyseret for serumspecifikke IgE-antistoffer mod mælk, purpurlactalbumin, purpurlactoglobulin og kasein ved hjælp af cap-systemet FEIA (Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Sverige). Testen blev betragtet som positiv, når der blev opnået et resultat på 0,35 kU/l.
udfordringstest: åbne kontrollerede udfordringstest med komælk blev udført med en formel af komælk tilpasset patientens alder. To regimer, der frit blev valgt af efterforskerne, blev brugt: regime en første dag: 2 ml, 5 ml, 10 ml; anden dag: 25 ml, 50 ml; tredje dag: 100 ml og den sidste dosis til fuldførelse af den mængde, der svarer til et normalt foder, blev givet med 60 minutters intervaller. Regime B på en enkelt dag, successive doser på 2 ml, 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml. blev givet med 30 minutters intervaller.
Hvis der opstod en klinisk reaktion, blev udfordringen afbrudt, og behandling blev givet om nødvendigt. Udfordringen blev anset for at være positiv, når der var hud (urticaria, angioødem eller erytematøst udslæt), gastrointestinal (opkastning eller diarre), respiratorisk (rhinoconjunctivitis eller bronchospasmer) eller generaliserede (anafylaktisk shock) manifestationer i 2 timer efter indtagelse af fødevaren.
udfordringstesten blev betragtet som kontraindiceret i tilfælde af anafylaktisk shock og/eller glottal ødem og ikke indiceret hos patienter, der opfyldte alle følgende kriterier:
1. Urticaria og / eller angioødem.
2. Udseende af symptomer i de første 60 minutter efter indtagelse.
3. Positive hudprøver (3 mm) og specifik IgE 3 kU/l til et hvilket som helst af proteinerne.
4. Mindre end 3 måneder siden den sidste kliniske reaktion.
hvis spædbarnet stadig blev ammet, blev udfordringstesten udsat til starten af kunstig amning.
hos de patienter, der er allergiske over for komælk, der er følsomme over for oksekød (positiv hudprik-test, CAP-system eller begge dele), blev tolerance over for denne mad undersøgt i en alder, hvor dens introduktion til kosten blev indikeret ved hjælp af en åben kontrolleret udfordringstest med kogt oksekød op til en total dosis svarende til et normalt måltid.
alle udfordringerne blev udført på Allergienheden på hospitalet, hvor passende medicin og genoplivningsudstyr var direkte tilgængeligt. Informeret samtykke blev tidligere opnået fra forældrene. Hver patient forblev i 3 timer under observation efter den sidste indtagelse af mælkedosis, inden han gik hjem.
patienten blev anset for at udvise IgE-medieret CMP-allergi, når følgende kriterier var opfyldt:
1. En klar historie med øjeblikkelig overfølsomhed over for CMP.
2. Positiv hudprik test, CAP-system, eller begge dele, til hel komælk, Kurt-lactalbumin, Kurt-lactoglobulin eller kasein.
3. Positiv test af komælksudfordring.
resultater
i alt 409 børn (52% mænd og 48% kvinder) i alderen mellem 8 dage og 22 måneder med et gennemsnit på 5,5 måneder blev inkluderet i denne undersøgelse.
allergisk IgE-medieret sensibilisering (positiv hudprik test, CAP-system eller begge dele) til komælksproteiner blev observeret hos 327 patienter (80 %) og fravær af sensibilisering hos 82 patienter (20 %). Priktesten var positiv for komælk og/eller et eller flere af dets proteiner hos 289 patienter (71 %). Serum IgE specifikt for mælk og/eller et hvilket som helst af dets proteiner var 0,35 ku / l i 280 patienter (68 %).
i alt 286 udfordringstest blev udført med komælksformel, hvilket viste sig positivt i 126 (44 %) og negativt i 160 (56 %). Udfordringstesten blev ikke anset for indiceret hos 123 patienter (30% af prøvegruppen). Udfordringstesten blev udført i henhold til regime a hos 134 patienter (47 %) og regime B hos 152 patienter (53 %).
positive reaktionssymptomer på udfordringstesten var kutane (urticaria, angioødem, erytem) i 94 tilfælde (75%), fordøjelsesbesvær (opkastning, diarre) hos 43 (34%) og åndedrætsorganer hos 10 (8 %), mens 33 patienter (26 %) blev påvirket i mere end et chokorgan. Ti patienter viste respiratoriske symptomer på rhinoconjunctivitis og/eller hoste, og i kun fire af tilfældene kunne reaktionen betragtes som alvorlig på grund af at den var forbundet med respiratorisk stridor. To af disse alvorlige reaktioner forekom med regime a (3% af alle positive udfordringstest med regime A) og de to andre med regime B (3% af alle positive udfordringstest med regime B). Der opstod ingen tilfælde af bronchospasme eller anafylaktisk shock.
Med disse resultater blev Igemedieret CMPA diagnosticeret i 234 (57 %), CMP-tolerant sensibilisering i 93 (23 %), ikke-IgE-medieret overfølsomhed over for CMP i 15 (4 %), og i de resterende 67 (16 %) blev bivirkningen i udfordringstesten eller allergisk sensibilisering ikke bekræftet (fig. 1).
Figur 1.– Resultat af den allergologiske undersøgelse. NI: udfordringstest ikke angivet; Ps: positiv; Ng: negativ.
patienter diagnosticeret med CMP-allergi
af de 409 patienter, der var inkluderet i undersøgelsen, blev 234 (57 %) diagnosticeret med CMP-allergi. Den første reaktion på komælk forekom i alle tilfælde i det første leveår, 95% før 6 måneders alder, med en gennemsnitlig alder på 3, 5 måneder og et interval på mellem 10 dage og 10 måneders levetid (fig. 2).
figur 2.– Patienter diagnosticeret med CMP-allergi. Procentfordeling i forhold til den alder, hvor den første reaktion på CMP fandt sted.
gennemsnitsalderen for den første konsultation til allergologisk undersøgelse var 5,4 måneder med et interval på mellem 16 dage og 20 måneder. 93% deltog inden 9 måneders alderen (tabel I). Der blev observeret en gennemsnitlig forsinkelse på 2,2 måneder mellem reaktionens udseende og den første konsultation (tabel II).
hos 44% af patienterne oplyste mødrene, at de havde tilbudt supplerende foder til komælk i ammeperioden (35% under deres ophold i Barsel i den umiddelbare nyfødte periode og 14% under amning). 56% af mødrene sagde, at de ikke havde suppleret amning i den nyfødte periode eller efterfølgende.
Med hensyn til typen af fødsel blev 71% født ved vaginal fødsel og 29% ved kejsersnit.
42% af patienterne med CMP-allergi rapporterede atopiske sygdomme (rhinitis, astma, atopisk dermatitis og/eller fødevareallergi) hos medlemmer af deres nærmeste familie.
i de fleste tilfælde (60 %) optrådte de første symptomer på allergisk reaktion over for CMP med den første flaske komælksformel efter ammeperioden og i 95% af tilfældene i den første uge efter indførelsen af tilpasset mælkefoder (tabel III).
klinisk reaktion optrådte i de fleste tilfælde inden for en latensperiode på 30 minutter efter fodring (fig. 3).
figur 3.– Patienter diagnosticeret med CMP-allergi. Procentfordeling sammenlignet med latensperiode for symptomernes udseende efter administration af CMP.
de mest almindelige kliniske manifestationer, der opstod med komælksformel, var kutan (erytem, urticaria, angioødem), som optrådte hos 94% af patienterne efterfulgt af fordøjelsesbesvær (opkastning, diarre) hos 33% og åndedrætsorganer (hoste, bronchospasmer, stridor) hos 8 %. Respiratoriske symptomer var forbundet med kliniske manifestationer i andre organer i alle tilfælde, og kun 4% af patienterne viste isolerede fordøjelseskliniske tegn. 25 % viste afvisning af tilpassede formelflaskefoder.
i næsten en tredjedel af tilfældene (32%) blev der set kliniske tegn på anafylaksi, der påvirkede mere end et organ, og kun 12 patienter (5 %) viste alvorlige reaktioner med bronchospasmer og eller respiratorisk stridor. Ingen patient havde en registrering af anafylaktisk shock.
21% af patienterne manifesterede associeret atopisk dermatitis, som var begyndt før udseendet af klinisk reaktion på komælk.
Med hensyn til sensibilisering over for forskellige komælksproteiner blev 93% sensibiliseret over for mere end et protein (26% Til to og 67% til mere end to). 89 % af patienterne var sensibiliserede over for beta-lactoglobulin, 79% over for kasein og 79% over for alfa-lactalbumin.
sensibilisering til anden mad: sensibilisering til æg blev set hos 30% af patienterne med allergi over for CMP, før denne mad blev introduceret til kosten. 42% af patienterne, der var sensibiliserede over for æg, præsenterede atopisk dermatitis sammenlignet med 15% af dem, der ikke var sensibiliserede over for æg.
sensibilisering til oksekød blev observeret hos 29% af de undersøgte patienter. Alle emner tolererede kogt oksekød.
4% af patienterne med CMP-allergi viste sensibilisering til soja. De tolererede alle sojaformler. 3 % var følsomme over for fisk (kulmule og rødspætte), der endnu ikke blev introduceret til kosten.
diskussion
for at diagnosticere nøjagtigt IgE-medieret allergi er det nødvendigt, at der findes en kompatibel klinisk historie, for at komælksspecifikke antilegemer af IgE-typen kan påvises ved hjælp af hudprøver og / eller bestemmelse af specifikt IgE-medieret serum og dets bekræftelse ved udfordringstesten. Udfordringstesten er kontraindiceret til diagnosticering af patienter med alvorlige anafylaktiske reaktioner og er ikke nødvendig i alle tilfælde. I vores undersøgelse blev 3KU / l valgt som afskæringspunkt i de mælkespecifikke ige-værdier for at anbefale den diagnostiske udfordringstest eller ej, baseret på en tidligere undersøgelse af spædbørn, der er allergiske over for CMP, hvor dette niveau viste en PPV på 91% for en prævalens på 44% 9.
denne undersøgelse fremhæver behovet for at udføre udfordringstesten, når det er angivet, for at diagnosticere en CMP-allergi, da hos 39% af spædbørnene, der var inkluderet i undersøgelsen med en velbegrundet mistanke om bivirkning på komælk, eksistensen af en klinisk reaktion efter indtagelse blev diskonteret, og de behøvede derfor ikke, at den blev udelukket fra deres diæt.
kutane tegn (urticaria, angioødem og erytem) er den hyppigste og typiske kliniske ekspression af IgE-medieret CMP-allergi og var til stede hos 94% af patienterne allergiske over for CMP i vores undersøgelse, svarende til 99% opnået af Garcia-Ara et al 10.
et andet vigtigt klinisk tegn er afvisning af spædbarnet af den tilpassede fodringsflaske til komælk, som blev vist hos 25% af dem, der er allergiske over for CMP, hvilket er et vigtigt klinisk tegn, der skal tages i betragtning.viste, at hos prædisponerede spædbørn, hvis mødre var allergiske, kunne kejsersnit øge risikoen for at udvikle fødevareallergier, som ifølge forfatterne kunne relateres til forsinkelsen i tarmkolonisering af det nyfødte barn 11. En højere procentdel af kejsersnit i vores undersøgelse end i den generelle befolkning 12 blev ikke observeret for at få os til at tænke på indflydelsen af denne faktor i udseendet af CMP-sensibilisering.
ifølge resultaterne af vores undersøgelse, som bekræfter dem, der er opnået af andre forfattere 13,14, begynder CMP-allergi at vise klinisk i løbet af det første leveår og vises efter en mere eller mindre længere periode med amning, i mange tilfælde efter det første foder med CMP-tilpasset formel og generelt i den første uge, hvor den blev introduceret i kosten. Sensibilisering kan have fundet sted under graviditet eller efter fødslen i ammestiden.
under graviditet kan små mængder fødevareproteiner passere placenta og nå fostrets cirkulation for at give anledning til IgE-sensibilisering hos et genetisk prædisponeret Foster. De udførte tests har imidlertid ikke vist beskyttelse mod udviklingen af CMP-allergi med en diæt, der udelukker komælk under graviditeten. I gennemgangen af Cochrane-samarbejdet, der blev udført i 1999, blev der ikke vist noget bevis for reduktion i CMP-hudtestprævalens hos børn af mødre, der fulgte en udelukkelsesdiæt under graviditet 15.
den største fordel ved amning i forebyggelsen af fødevaresensibilisering er grundlæggende baseret på den relative mangel på fødevareallergener i modermælk. Dette er imidlertid et dobbeltkantet våben, da eksperimentelle undersøgelser hos dyr indikerer, at små mængder antigen på mikrogram til picogramniveau fortrinsvis kan inducere ige-responser 16, hvorimod større mængder på milligram-niveau undertrykker IgE-responsen, og graden af undertrykkelse afhænger af dosis 17.
eksperimentelle undersøgelser har vist, at oral tolerance over for fødevareproteiner kan induceres 18. Dyrets alder og fødevareallergendosis er afgørende for, at tolerance kan induceres. Den nyfødte periode vises den optimale tid 19. Jo større dosis antigen og dens indgivelsesfrekvens er, desto mere sandsynligt er det, at tolerance opnås, og IgE-responsen undertrykkes 20.
det har vist sig, at små mængder komælksproteiner og andre fødevarer som æg og jordnødde kan nå spædbarnet via amning 21-23. Mængden af beta-lactoglobulin indeholdt i en dråbe komælk er beregnet til at svare til mængden af beta-lactoglobulin i 200 liter modermælk. Men alligevel indeholder modermælk omtrent lige så meget beta-lactoglobulin pr. Derfor er det på ingen måde umuligt for børn at blive følsomme over for komælk, selvom de udelukkende ammes 24.
i en nylig prospektiv undersøgelse udført af Saarinen et al, som overvågede 6209 spædbørn fra fødslen for at evaluere udseendet af symptomer på CMP-allergier, blev udelukkende amning i to måneder vist at være en risikofaktor for allergisk IgE-medieret respons på CMP 25. H kristst og andre forfattere hævder, at dette kun sker, hvis der tidligere har været eksponering for denne mad i den nyfødte periode 26. Undersøgelser foretaget af Saarinen et al. viser imidlertid, at selv om fodring med tilpassede komælksformler i Barsel øger risikoen for allergi over for CMP sammenlignet med andre kosttilskud, eliminerer udelukkende amning ikke risikoen, og den akkumulerede forekomst af CMP-allergi var den samme hos spædbørn, der modtog et supplement med tilpasset formel i Barsel som hos dem, der udelukkende ammede. I en kontrolleret dobbeltblind undersøgelse udført for nylig de Jong et al, fodring med komælk i de første to dage af livet, før amning begyndte, øgede ikke risikoen for at udvikle atopiske sygdomme i de første to leveår 27.
i vores undersøgelse havde kun 41% af dem, der var allergiske over for CMP, modtaget supplerende fodring i Barsel eller i ammeperioden, for hvilken eksponering i modsætning til H-Larst ‘ s arbejde i den nyfødte periode, selvom den kan samarbejde, ikke synes afgørende for udseendet af CMP-allergi.
klinisk erfaring indikerer, at forekomsten af CMP-allergi hos de spædbørn, der modtager kunstig tilpasset komælksformel fra fødslen, er usædvanlig 3,14. I vores undersøgelse havde kun to af de 234 spædbørn diagnosticeret med CMP-allergi modtaget kunstig mælk fra fødslen. I disse to tilfælde var indgivelsen af den tilpassede formel blevet afbrudt ved en måneds alder på grund af fordøjelsessymptomer, idet den blev erstattet af et omfattende hydrolysat med en allergisk reaktion på CMP, når tilpasset komælksformel blev genindført. Nyligt offentliggjorte eksperimentelle undersøgelser viser, at fodring med en tilpasset komælksformel i kun en uge eller med et partielt hydrolysat i 4 uger hos ikke-sensibiliserede mus Udvikler oral tolerance over for IgE-respons på CMP 28. Imidlertid udviklede de, der blev fodret med omfattende hydrolysat-eller kaseinserum, ikke tolerance, hvilket bekræftede tidligere undersøgelser 17. Små peptider og aminosyrer indeholdt i omfattende hydrolysater synes hverken at være tolerogener eller immunogener.
introduktion af store mængder CMP fra fødslen og dens efterfølgende uafbrudt administration synes at stimulere induktion og vedligeholdelse af tolerance og for at forhindre forekomsten af allergiske reaktioner på denne mad.
afbrydelse af eksponering for fødevareallergen hos sensibiliserede og tolerante patienter kan resultere i tab af tolerance, som det er vist med nogle fødevarer såsom fisk og jordnødder 29,30.
kun 4% var sensibiliserede over for soja, hvor alle disse var tolerante. Sojaallergi er meget usædvanlig hos børn med atopiske sygdomme, og i en gruppe på 243 børn med atopiske forældre, fodret i de første 6 måneder af livet med sojaformel og overvåget i 5 år, viste kun en dokumenteret allergi mod soja ved hjælp af hudprøver og dobbeltblinde udfordringstest 31.
æg var ikke blevet introduceret til spædbørns kost i vores undersøgelse, selvom sensibilisering til æggehvide blev vist hos 30% af dem. Disse data bekræfter vigtigheden af at studere sensibilisering for æg hos dem, der er allergiske over for CMP for at forhindre udseendet af en reaktion, når den introduceres i kosten 32.
sensibilisering til oksekød blev observeret hos 29% af de undersøgte patienter, selv om de alle tolererede kogt oksekød. Dette skyldes, at allergenet, der er ansvarligt for sensibilisering over for oksekød, er et bovint serumalbumin, der er termolabilt, hvilket betyder, at dets allergiske potentiale ødelægges ved kogning 33, og det producerer kun en reaktion, når det spises rå eller delvist rå 34. Dette betyder, at oksekød ikke behøver at udelukkes fra kosten hos børn, der er allergiske over for CMP, så længe det spises kogt.
CMPA forekommer grundlæggende i løbet af det første halvår af livet, sammenfaldende med dets introduktion i spædbarnets diæt efter en mere eller mindre længere periode med amning. Sensibilisering over for CMP kan forekomme efter udelukkende amning, selvom barnet ikke har modtaget supplerende foder af tilpasset komælksformel under amning. Hos de patienter med CMPA kan sensibilisering til æg ses før introduktionen til kosten. Udførelse af en passende diagnostisk protokol hos spædbørn, der deltager i en mistanke om risiko for komælkallergi, gør det muligt at diskontere allergi i en høj procentdel af tilfældene.