Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin-II-antagonister, almindelige.
ATC-kode: C09C A04.
virkningsmekanisme: Irbesartan er en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II-receptor (type AT1) – antagonist. Det forventes at blokere alle virkninger af angiotensin-II medieret af AT1-receptoren, uanset angiotensin-II-syntesens kilde eller vej. Den selektive antagonisme af angiotensin-II (AT1) receptorer resulterer i stigninger i plasma renin niveauer og angiotensin-II niveauer, og et fald i plasma aldosteron koncentration. Serumkaliumniveauet påvirkes ikke signifikant af irbesartan alene ved de anbefalede doser. Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), som genererer angiotensin-II og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ikke metabolisk aktivering for sin aktivitet.
klinisk effekt:
Hypertension
Irbesartan sænker blodtrykket med minimal ændring i hjertefrekvensen. Faldet i blodtrykket er dosisrelateret for doser en gang dagligt med en tendens til plateau ved doser over 300 mg. Doser på 150-300 mg en gang dagligt sænker blodtrykket i liggende eller siddende stilling ved dal (dvs.24 timer efter dosering) med et gennemsnit på 8-13/5-8 mm Hg (systolisk/diastolisk) større end dem, der er forbundet med placebo.
maksimal reduktion af blodtrykket opnås inden for 3-6 timer efter administration, og den blodtrykssænkende effekt opretholdes i mindst 24 timer. Efter 24 timer var blodtryksreduktionen 60-70% af det tilsvarende diastoliske og systoliske maksimale respons ved de anbefalede doser. En gang daglig dosering med 150 mg frembragte dal og middel 24 timers respons svarende til to gange daglig dosering på samme totale dosis.
Irbesartans blodtrykssænkende virkning er tydelig inden for 1-2 uger, og den maksimale effekt forekommer 4-6 uger efter behandlingsstart. De antihypertensive virkninger opretholdes under langtidsbehandling. Efter seponering af behandlingen vender blodtrykket gradvist tilbage mod baseline. Rebound hypertension er ikke observeret.
de blodtrykssænkende virkninger af irbesartan og diuretika er additive. Hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med irbesartan alene, resulterer tilføjelsen af en lav dosis irbesartan (12, 5 mg) til irbesartan en gang dagligt i en yderligere placebokorrekt blodtryksreduktion ved dal på 7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk).
virkningen af Irbesartan påvirkes ikke af alder eller køn. Som det er tilfældet med andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet, har sorte hypertensive patienter betydeligt mindre respons på irbesartan monoterapi. 12, 5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter det hos hvide patienter.
der er ingen klinisk vigtig effekt på serumurinsyre eller urinsyresekretion.
pædiatrisk population
blodtryksreduktion med 0, 5 mg/kg (lavt), 1, 5 mg/kg (medium) og 4.5 mg/kg (høje) måltitrerede doser af irbesartan blev evalueret hos 318 hypertensive eller udsatte børn og unge i alderen 6 til 16 år over en periode på tre uger (diabetiker, familiehistorie med hypertension). Ved afslutningen af de tre uger var den gennemsnitlige reduktion fra baseline i den primære effektvariabel, dal siddende systolisk blodtryk (SeSBP) 11,7 mmHg (lav dosis), 9,3 mmHg (middel dosis), 13,2 mmHg (høj dosis). Der var ingen signifikant forskel mellem disse doser. Den justerede gennemsnitlige ændring af Dal-diastolisk blodtryk i siddende stilling (SeDBP) var som følger: 3,8 mmHg (lav dosis), 3.2 mmHg (medium dosis), 5, 6 mmHg (høj dosis). I en efterfølgende periode på to uger, hvor patienterne blev re-randomiseret til enten aktivt lægemiddel eller placebo, havde patienter, der fik placebo, stigninger i SeSBP og SeDBP på henholdsvis 2, 4 og 2, 0 mmHg sammenlignet med ændringer i henholdsvis +0, 1 og -0, 3 mmHg hos dem, der fik alle doser irbesartan (se pkt.4. 2).
Hypertension og type 2-diabetes med nyresygdom
“Irbesartan Diabetic Nefropathy Trial (IDNT)” viser, at irbesartan nedsætter progressionen af nyresygdom hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og åbenlys proteinuri. IDNT var et dobbeltblindt, kontrolleret morbiditets-og mortalitetsstudie, der sammenlignede Irbesartan, amlodipin og placebo. Hos 1.715 hypertensive patienter med type 2-diabetes, proteinuria kur 900 mg/dag og serumkreatinin i området fra 1,0-3,0 mg/dl blev Irbesartans langtidsvirkninger (gennemsnitlig 2,6 år) på progression af nyresygdom og mortalitet af alle årsager undersøgt. Patienterne blev titreret fra 75 mg til en vedligeholdelsesdosis på 300 mg Irbesartan, fra 2,5 mg til 10 mg amlodipin eller placebo som tolereret. Patienter i alle behandlingsgrupper fik typisk mellem 2 og 4 antihypertensiva (f.eks. diuretika, betablokkere, alfablokkere) for at nå et foruddefineret blodtryksmål på 135/85 mmHg eller en reduktion på 10 mmHg i systolisk tryk, hvis baseline var > 160 mmHg. Tres procent (60%) af patienterne i placebogruppen nåede dette blodtryksmål, mens dette tal var henholdsvis 76% og 78% i irbesartan-og amlodipingrupperne. Irbesartan reducerede signifikant den relative risiko i det primære kombinerede endepunkt med fordobling af serumkreatinin, nyresygdom i slutstadiet (ESRD) eller mortalitet af alle årsager. 33% af patienterne i irbesartangruppen nåede det primære renale sammensatte endepunkt sammenlignet med 39% og 41% i placebo-og amlodipingrupperne . Når de enkelte komponenter i det primære endepunkt blev analyseret, blev der ikke observeret nogen effekt i dødelighed af alle årsager, mens der blev observeret en positiv tendens i reduktionen i ESRD og en signifikant reduktion i fordobling af serumkreatinin.
undergrupper bestående af køn, race, alder, varighed af diabetes, baseline blodtryk, serumkreatinin og albuminudskillelseshastighed blev vurderet for behandlingseffekt. I de kvindelige og sorte undergrupper, der repræsenterede henholdsvis 32% og 26% af den samlede studiepopulation, var der ingen tydelig nyrefordel, selvom konfidensintervallerne ikke udelukker det. Hvad angår det sekundære endepunkt for fatale og ikke-fatale kardiovaskulære hændelser, var der ingen forskel mellem de tre grupper i den samlede population, skønt der blev set en øget forekomst af ikke-fatalt MI hos kvinder, og en nedsat forekomst af ikke-fatalt MI blev set hos mænd i irbesartangruppen versus det placebobaserede regime. I det irbesartan-baserede regime versus det amlodipin-baserede regime blev der set en øget forekomst af ikke-fatalt MI og slagtilfælde hos kvinder, mens hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt blev reduceret i den samlede population. Der er dog ikke identificeret nogen ordentlig forklaring på disse fund hos kvinder.
undersøgelsen af “Irbesartans virkning på mikroalbuminuri hos Hypertensive patienter med type 2-Diabetes Mellitus (IRMA 2)” viser, at irbesartan 300 mg forsinker progression til åbenlyst proteinuri hos patienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 var et placebokontrolleret dobbeltblindt morbiditetsstudie med 590 patienter med type 2-diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) og normal nyrefunktion (serumkreatinin på 1,5 mg/dl hos mænd og < 1,1 mg/dL hos kvinder). Undersøgelsen undersøgte Irbesartans langtidsvirkninger (2 år) på progression til klinisk (åbenlys) proteinuri (urinalbuminudskillelseshastighed (UAER) > 300 mg/dag og en stigning i UAER på mindst 30% fra baseline). Det foruddefinerede blodtryksmål var 135/85 mmHg. Yderligere antihypertensive midler (eksklusive ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister og dihydropyridin-calciumblokkere) blev tilsat efter behov for at hjælpe med at nå blodtryksmålet. Mens lignende blodtryk blev opnået i alle behandlingsgrupper, nåede færre personer i irbesartan 300 mg-gruppen (5, 2%) end i placebo (14, 9%) eller i irbesartan 150 mg-gruppen (9, 7%) endepunktet for åbenlys proteinuri, hvilket viste en relativ risikoreduktion på 70% versus placebo (p = 0, 0004) for den højere dosis. En ledsagende forbedring i den glomerulære filtreringshastighed (GFR) blev ikke observeret i de første tre måneder af behandlingen. Nedgangen i progressionen til klinisk proteinuri var tydelig så tidligt som tre måneder og fortsatte i løbet af 2-årsperioden. Regression til normoalbuminuri (< 30 mg/dag) var hyppigere i Irbesartan 300 mg-gruppen (34%) end i placebogruppen (21%).
Dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS):
to store randomiserede, kontrollerede forsøg (ONTARGET (igangværende Telmisartan alene og i kombination med Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-d (Veterans Affairs nefropati i Diabetes)) har undersøgt brugen af kombinationen af en ACE-hæmmer med en angiotensin II-receptorblokker.
ONTARGET var en undersøgelse udført hos patienter med en historie med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2-diabetes mellitus ledsaget af tegn på slutorganskader. VA NEPHRON – D var et studie hos patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.
disse studier har ikke vist nogen signifikant gavnlig effekt på nyre-og/eller kardiovaskulære resultater og mortalitet, mens der blev observeret en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og / eller hypotension sammenlignet med monoterapi. I betragtning af deres lignende Farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere.
ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidigt til patienter med diabetisk nefropati.
ALTITUDE (Aliskiren-forsøg med type 2-Diabetes ved hjælp af kardiovaskulære og Nyresygdomsendepunkter) var et studie designet til at teste fordelen ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling af en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorblokker hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, hjerte-kar-sygdom eller begge dele. Undersøgelsen blev afsluttet tidligt på grund af en øget risiko for negative resultater. Kardiovaskulær død og slagtilfælde var begge numerisk hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger af interesse (hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.