patienter, der fik adjuverende behandling med folfoks eller capoks med en RDI højere end medianen, viste signifikant forbedring af RFS (). Imidlertid viste subanalysen af oksaliplatin-dosisintensiteten hos patienter behandlet med folfoks eller capoks ingen signifikant forbedring i RFS (tabel 3 og figur 3).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Diskussion

denne undersøgelse omhandler behandling af tyktarmskræft i daglig praksis. Atten patienter (3%) blev henvist til et specialiseret kræftcenter, enten på egen anmodning eller til behandling, der ikke var tilgængelig i dette center på dette tidspunkt, for eksempel delvis hepatektomi. Dette introducerer nogle uundgåelige valg bias. Den lange inklusionsperiode for denne kohorte forårsager utilsigtet forskelle i adjuvansbehandling mellem patienter diagnosticeret i 2002 versus 2008, hvoraf den vigtigste er tilføjelsen af oksaliplatin til adjuvansbehandling i 2004. I denne kohorte modtog 81% af de patienter, der blev behandlet med oksaliplatinbaseret behandling, et folfoks-regime. I mange Centre er den foretrukne behandling capoksbehandling. Mens Capac er forbundet med en lavere RDI, er der ikke observeret nogen signifikant forskel i OS og RFS mellem behandlingerne .

samlet overlevelse i denne kohorte undervurderes hos patienter, der ikke behandles med adjuvansbehandling sammenlignet med patienter behandlet med adjuvansbehandling og dem, der observeres i andre kohorter på grund af det faktum, at patienter, der dør af perioperative komplikationer, er inkluderet i denne analyse. (Se bilag D for karakteristika for disse patienter.) Da de fleste af disse patienter er octogenarians og har et højt Charlson-indeks, synes det rimeligt at inkludere dem i gruppen, der ikke behandles uden adjuvansbehandling, da de fleste ikke ville kvalificere sig uanset.

denne undersøgelse viser en invers sammenhæng mellem antallet af undersøgte lymfeknuder og risikoen for tilbagefald hos patienter med fase 2-sygdom og en tendens til øget risiko for tilbagefald for patienter med dårligt differentierede tumorer, LVI eller PNI og T4-status. Lignende resultater blev opnået for patienter med fase 3-sygdom bortset fra en signifikant øget risiko for gentagelse for proksimale tumorer og en øget LNR-eller N2-status. Disse resultater er i tråd med tidligere rapporter bortset fra sammenhængen mellem tumorsted og RFS . Som sådan er der behov for flere beviser for at understøtte denne observation.

flere forsøg og metaanalyser er blevet udført for at evaluere den ekstra fordel ved adjuverende kemoterapi hos patienter med stadium 2 tyktarmskræft. Mange undersøgelser i fortiden har været utilstrækkeligt drevet, og det meste af beviset er kommet fra samlede metaanalyser af forsøg, der inkluderer både patienter med fase 2 og fase 3 sygdom . I øjeblikket er det kun patienter med fase 2-sygdom, der opfattes som en øget risiko for gentagelse og uden mikrosatellitinstabilitet, der har en indikation for adjuverende behandling. Dette afspejler behandlingsstrategien i Holland og kan forklare observationen af en, omend ikke signifikant, højere gentagelsesrate i fase 2 patienter behandlet med adjuverende terapi. Selvom denne undersøgelse kun indeholder 9 patienter med fase 2 sygdom behandlet med adjuverende behandling, antyder dette, at disse patienter har øget risiko for gentagelse og kan drage fordel af adjuverende behandling. Denne hypotese bekræftes af tidligere fund fra andre undersøgelser og understøtter de politikker, der er skitseret i de nuværende hollandske og amerikanske retningslinjer for adjuverende behandling af tyktarmskræft .

i denne kohorte oplevede patienter med fase 3-sygdom behandlet med adjuverende terapi en ubetydelig stigning i gentagelsesfri overlevelse sammenlignet med dem, der blev behandlet med kirurgi alene. Recidivraterne var næsten identiske hos patienter behandlet med eller uden adjuverende kemoterapi. Da en signifikant overlevelsesfordel ved adjuverende terapi i fase 3 sygdom er blevet påvist i flere store randomiserede forsøg, er resultaterne observeret her noget skuffende . Dette kan skyldes en kombination af manglende statistisk styrke og en lille effektstørrelse. Denne effektreduktion kan forklares ved forskelle i karakteristika mellem patienter behandlet i det daglige liv eller i kontrollerede kliniske forsøg. Sammenligning af den nuværende befolkning med mosaikken og no16968-forsøget er medianalderen i det daglige liv cirka 10 år højere. Den mediane dosisintensitet af oksaliplatin var 11-13% lavere i denne kohorte. Dosisintensiteten af 5-FU-enkeltmiddelbehandling var ens, skønt MOSAIKUNDERSØGELSEN kun beskriver et maksimalt dosisindeks hos 87% af patienterne. Desuden har disse forsøg strengere eksklusionskriterier med hensyn til comorbiditet, såsom no16968-forsøget, der kræver en ECOG-præstationsscore på 1 eller 0 og en forventet levetid på mindst fem år . Som sådan kan man konkludere, at resultaterne fra disse forsøg kan overvurdere fordelen ved adjuverende behandling og ikke kan ekstrapoleres til et flertal af patienter, der præsenterer med fase 3 sygdom i normal daglig praksis.

de tilsvarende recidivrater observeret i denne kohorte hos patienter behandlet med eller uden adjuverende kemoterapi indikerer, at øget comorbiditet og reduceret samlet overlevelse nedsætter effekten af adjuvansbehandling, da de øger risikoen for død fra ikke-tumorrelaterede hændelser. Således er en patients overlevelsesfordel ved hjælp af adjuverende terapi direkte relateret til hans eller hendes forventede levetid og bør spille en vigtig rolle i de behandlingsbeslutninger, der træffes af patient og kliniker.

uanset den potentielle overlevelsesfordel resulterer toksicitet og bivirkninger forårsaget af adjuverende kemoterapi, især oksaliplatin, i signifikant sygelighed hos patienten . Forestillingen om, at højere doser kemoterapi, hvis det tolereres, forbedrer kræftrelateret overlevelse synes åbenlyst, men alligevel randomiserede kontrollerede forsøg, der evaluerer øgede doser af kemoterapi, viser blandede resultater . Chau et al. observeret noninferioritet af en tre måneders behandlingsplan med 5FU/LV i stedet for seks, og GERCOR-undersøgelsen viste ingen effekt af længere behandling med 5FU / LV .

selvom denne retrospektive analyse af effekten af dosisintensitet af kemoterapi på overlevelse introducerer bias baseret på comorbiditet og behandlingsstrategi, blev de fleste bias fjernet ved at evaluere gentagelsesfri overlevelse i en adjuvansindstilling. Der blev observeret en signifikant sammenhæng mellem RDI af oksaliplatinbaseret behandling og recidivfri overlevelse. Dette resulterede ikke i en virkning af den isolerede oksaliplatindosis på RFS og synes som sådan for det meste at være afhængig af RDI for 5-FU-analoger. Dette kunne skabe en mulighed for at sænke dosis af oksaliplatin og reducere invaliderende polyneuropati uden væsentligt at påvirke resultaterne. Imidlertid, klinikere bør fortsætte forsigtigt, da disse resultater indikerer en effekt af dosisintensitet på resultaterne i adjuverende behandling af tyktarmskræft. Dommen bør tilbageholdes, indtil resultater fra en større prospektiv undersøgelse præsenteres.

Som konklusion præsenterer denne undersøgelse bevis for, at effekten af adjuverende kemoterapi overvurderes i tidligere rapporterede randomiserede kliniske forsøg og afspejler ikke en ikke-valgt population, da comorbiditet ikke er indregnet i ligningen. Desuden er en høj relativ dosisintensitet af oksaliplatinbaseret adjuvansbehandling forbundet med forbedret gentagelsesfri overlevelse. Rådgivning den heterogene gruppe af patienter med fase 2 og 3 tyktarmskræft om fordele og ulemper ved (fortsat) adjuverende behandling bør udføres fra sag til sag.

hvad tilføjer dette papir til litteraturen?

tyktarmskræft er en malignitet, der forekommer mest hos ældre patienter. Resultater af adjuverende kemoterapi er baseret på yngre, normalt egnede patienter. Ældre patienter har ofte comorbiditet rendering resultater af adjuverende behandling skuffende. Klinikere bør tage hensyn til comorbiditet og forventet levetid, når de beslutter at give adjuverende kemoterapi.

tillæg

A. undtagelser

se tabel 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Dato for resektion indtil dato for gentagelse (radiologisk eller patologisk bekræftet), censureret på dødsdatoen.

TNM-klassificering i henhold til tnm7-klassificering som udledt af patologirapport: T-trin 1 og T-trin 2 blev udelukket ved vurdering af risikoen for gentagelse af T4-tumorer hos patienter med fase 3-sygdom.

Tumor differentiering. Dårlig og dårlig til moderat versus moderat, moderat til godt og godt.

Lymfovaskulær og / eller perineural invasion er som beskrevet af patolog i patologirapporten.

Lymfeknudeforhold. Antal metastatiske lymfeknuder divideret med antallet af undersøgte lymfeknuder.

tumorsted. Distal kolon består af faldende og sigmoid kolon. Den proksimale kolon er defineret som den del, der ligger proksimal til miltbøjningen. Synkrone tumorer blev ekskluderet fra analyser vedrørende tumorsted.

relativ Dosisintensitet pr.terapeutisk middel. Dosisindeks, procentdelen af kumulativ dosis administreret divideret med planlagt kumulativ dosis. Ændringer i dosis mindre end 20% blev antaget at være et resultat af vægtændring. Tidsindeks blev beregnet ved at dividere den tildelte tid for de administrerede behandlingscyklusser divideret med den faktiske varighed indtil afslutningen af de nævnte cyklusser. Den Relative dosisintensitet blev beregnet ved at multiplicere dosisindeks og tidsindeks.

de kemoterapiregimer, der blev anvendt som reference, var følgende:

5-FU + LV (Rosell Park regime) 5-FU 500 mg/m2 iv bolus 1 time efter start af leucovorin, Leucovorin 500 mg / m2 iv over 2 timer, kg-6 uger hver 8 uger i 3-4 cyklusser.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Defineret som kategorisk variabel bestående af følgende kategorier: behandlingsrelateret, tumorrelateret, Andet, Ukendt og levende. Hvis en patient henvises tilbage til den primære læge eller ikke har flere behandlingsmuligheder for en metastaseret malignitet, antages han eller hun at være død af tumorprogression. Når en patient går tabt for opfølgning, antages han eller hun at være død af andre årsager, hvis der er et sygdomsfrit interval på mindst 5 år.

C. Charlson alder Comorbiditetsindeks

Charlson-indekset blev målt på diagnosetidspunktet. Den diagnosticerede tyktarmskræft blev ikke taget i betragtning ved beregning af den samlede score (Se tabel 5).

Comorbiditetsscore. Tilføj det tilsvarende antal point for hver tilstedeværende tilstand.

alder Score. / 10-4, altid afrundet.

Charlson indeks. Summen af comorbiditet og alder score.

D. karakteristika for patienter, der dør af Perioperative komplikationer ved primær kirurgi

se tabel 6.

Conflict of Interests

All authors declare that they have no conflict of interests.