kroppens største organ kan synes knap mere end cellulær indpakningspapir, men huden har roller, der spænder fra afværge mikroorganismer til regulering af kropstemperaturen. Det har også en betydelig fejl: alvorligt beskadiget hud kan heles, men den kan ikke regenerere. I stedet danner det ar. Disse mærker er ikke kun kosmetiske defekter. Arvæv kan hæmme en persons bevægelse, og fordi det mangler svedkirtler, forhindrer kroppen i at køle af. Selvom ar synes at være tykkere end normal hud, er vævet faktisk svagere.

ardannelse synes at være en uundgåelig del af at være menneske. Men for tre årtier siden blev det klart, at de yngste patienter ikke ar. Da Michael Harrison, en pædiatrisk kirurg ved University of California, San Francisco, begyndte at udføre de første operationer nogensinde på fostre, bemærkede han noget nysgerrig efter de babyer, der overlevede. Snit, han havde lavet i dem i livmoderen, syntes at heles uden ardannelse.Harrison bad Michael Longaker, en postdoktoral forsker i sit laboratorium, om at undersøge fænomenet. Longaker var skeptisk. Fordi hans chef var den eneste læge, der udførte fosteroperationer, siger han: “min første reaktion var,” Gosh, det virker ikke som et stort sundhedsproblem, fordi du er den eneste, der laver sår.”Men det tog ikke lang tid for Longaker at forstå de potentielle implikationer: ved at dechiffrere, hvad der driver dette i utero healing, kan han opdage måder at bede om arfri helbredelse uden for livmoderen. “Mit tilbageholdende et år i laboratoriet blev fire,” siger Longaker. “Jeg blev besat af ardannelse.”

Longaker, nu plastikkirurg med fokus på regenerativ medicin ved Stanford University i Californien, har endnu ikke afsløret mysteriet fuldstændigt. Heller ikke andre forskere. Selvom mange undersøgelser har givet værdifuld indsigt i, hvordan ardannelse opstår, har de givet få klinisk nyttige behandlinger. “Der er sket en vis forbedring,” siger Stephen Badylak, vicedirektør for Mcguaninstituttet for Regenerativ Medicin ved University of Pittsburgh i Pennsylvania. Men det er stadig langt fra de forventninger, der blev rejst af hype af det arbejde, der begyndte i 1980 ‘ erne.

alligevel er mange forskere forsigtigt optimistiske, at en bedre forståelse af de mekanismer, der fører til ardannelse, vil bane vejen for innovative strategier til reduktion af dannelsen af arvæv. I September godkendte US Food and Drug Administration den første behandling, der involverer en ‘spray-on’ hud, og adskillige andre hudhelende produkter er i kliniske forsøg. Området for hudregenerering bevæger sig i en anden retning, siger Badylak. I stedet for at dyrke hud i petriskåle i laboratoriet og derefter transplantere det på mennesker, bruger forskere kroppen som en bioreaktor og opmuntrer huden til at gøre, hvad den gjorde under fostrets udvikling — regenerere. De ønsker at finde ud af mere om, hvordan ardannelse opstår, samt hvordan det kan stoppes.

evolutionær fordel

skær huden og det vil bløde. Og så vil det hele. Oprindeligt dannes en blodprop for at styrke blodgennemstrømningen, hvilket starter en massiv inflammatorisk respons. Immunceller oversvømmer regionen for at rydde bakterier og snavs, mens celler kaldet keratinocytter i hudens ydre lag deler sig hurtigt i et løb for at lukke såret og forhindre infektion. Derefter begynder såret at fylde. Spindelformede celler kendt som fibroblaster migrerer til det beskadigede område og udtørrer kollagen og andre proteiner, der giver væv struktur. Inden for tre uger efter skaden er såret helet.

men sådan hurtig helbredelse har en stor ulempe. Disse hurtige reparationer resulterer ofte i ar, især når såret er dybt. I sund hud danner kollagenfibre et gitter. Men under sårheling lægger fibroblaster kollagenfibre parallelt med hinanden, hvilket skaber væv, der er stift og svagt. Det skyldes, at evolution har valgt hastighed frem for perfektion: før opdagelsen af antibiotika ville langsom heling sandsynligvis have betydet at få en infektion eller opleve langvarig blødning. “Det er virkelig et spørgsmål om overlevelse versus æstetik,” siger Jeff Biernaskie, en stamcellebiolog ved University of Calgary i Alberta, Canada.

når sådanne reparationer på huden er små, udgør de ikke meget af et problem. Men store ar kan være livsændrende. Scar tissue ” har ikke strækningen og mobiliteten og bevægelsesområdet, som normal hud gør,” siger Angela Gibson, en forbrændingskirurg, der studerer sårheling ved Universitetet i Madison. Det kan være særligt problematisk, når ar dækker leddene. Forestil dig, siger Gibson, ikke at kunne holde en gaffel eller løfte armene for at vaske dit hår.

men ardannelse er måske ikke uundgåelig. Fosterhud begynder kun at Arre sent i svangerskabet, hvilket antyder, at menneskelig hud i det mindste har nogle regenerative evner. Alle forskere skal gøre er at finde ud af, hvordan man låser dem op.

fantastiske fibroblaster

Fostersår er ikke de eneste sår, der er resistente over for ardannelse. Thomas Leung, en hudlæge ved Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania i Philadelphia, bemærkede, at ældre ofte udvikler tyndere ar end yngre voksne. For at forstå hvorfor vendte Leung sig til mus. Han og hans kolleger sammenlignede sårheling hos unge og gamle mus ved at slå huller i gnavernes ører1. I en måned gamle dyr helede sådanne sår med et tykt ar og lukkede aldrig helt — svarende til øreringe i mennesker, siger Leung. I 18 måneder gamle mus, som stort set svarer til 65-årige mennesker, tog helingen længere tid, men hullerne lukkede helt og med mindre ardannelse. De samme observationer holdt for sår på ryggen af musene.

Leung og hans kolleger spekulerede på, om en komponent i blodet af unge mus fremmer ardannelse. For at teste ideen sluttede de sig sammen Gamle og unge mus og gav dem et fælles kredsløbssystem gennem en kirurgisk teknik kaldet parabiose. Holdet fandt ud af, at eksponering for blod fra unge dyr forårsagede sår hos ældre mus til scar1. Yderligere eksperimenter afslørede den sandsynlige skyldige: Ckscl12, et gen, der koder for et protein kaldet stromalcelleafledt faktor 1 (SDF1). Da holdet slog SDF1 ud, helede selv sår hos unge dyr med minimal ardannelse. Denne opdagelse antyder en vej mod arfri sårheling hos mennesker: undertrykkelse af aktiviteten af CKSCL12.faktisk er der allerede et lægemiddel på markedet, der forstyrrer SDF1 — vejen-pleriksafor. Lægemidlet bruges til at mobilisere stamceller fra knoglemarv hos mennesker med visse typer kræft. Leung og hans kolleger håber at teste, om pleriksafor kan minimere gentagelsen af keloider — tykke, hævede ar, der har tendens til at fortsætte med at vokse — i et klinisk forsøg. Holdet ser også på, hvordan SDF1 fremmer indledende ardannelse.

ardannelse er en kompleks proces, og SDF1 er kun en del af historien. Fibroblaster er en anden fremtrædende spiller. Disse celler har længe været skylden for arvæv. “Vi har haft denne antagelse om, at fibroblaster er alle de samme,” siger Biernaskie. Men forskning i de sidste fem år har afsløret, at fibroblaster omfatter en forskelligartet gruppe af celler, og at nogle synes at have en større rolle i ardannelse end andre.

i 2015 gennemførte Longaker og hans kolleger en oversigt over fibroblasterne på huden på en muses ryg2. Da de skabte et sår på ryggen, fandt de, at kun en af to slægter af fibroblast — der udtrykte homeoboksprotein indgraveret-1 — var ansvarlig for dannelsen af det meste arvæv. Og da holdet deaktiverede disse celler i mus, helede sår langsommere, men dannede også mindre arvæv, svarende til hvad der skete hos mus, der mangler SDF1. Longaker mener, at hvis han og andre forskere kan finde en måde at identificere og blokere de samme fibroblaster hos mennesker, kan det være muligt at bede sårheling om at følge en mere regenerativ vej. “Jeg ville blive skuffet, hvis vi ikke gør sådan noget hos mennesker i de næste fem til syv år,” siger han.

selvom nogle fibroblaster er klare drivkræfter for ardannelse, antyder anden forskning, at fibroblaster også bidrager til regenerativ heling. For omkring et årti siden forsøgte George Cotsarelis, en hudlæge ved Perelman School of Medicine, og hans kolleger at udvikle en musemodel for at forstå stamcellernes rolle i hårsækkene. Forskere havde længe troet, at når en voksen hårfollikel går tabt, er den væk for evigt. Men så bemærkede holdet noget underligt: da de lavede et stort sår på bagsiden af en genetisk normal mus, genvandt håret midt i såret3.

endnu mere mærkeligt, hud omkring hårsækkene syntes at være normal, og et lag af fedt dannet under — noget, der normalt ikke forekommer under arvæv. I 2017 viste et team ledet af Cotsarelis hos mus, at nye hårsække udskiller vækstfaktorer kaldet knoglemorfogenetiske proteiner (BMP ‘ er), der kan omdanne fibroblaster til fedtceller4. “Den virkelig seje del,” siger Costarelis, er, at “når du først har fået en hårsæk, normaliserer den slags huden”.

humane fibroblaster synes også at være i stand til at gøre springet fra fibroblast til fedt. Da holdet tog sådanne celler fra et keloid ar og udsatte dem for en BMP eller placerede dem i nærheden af en BMP-udskillende hårfollikel, blev de også til fedtceller. Disse resultater tyder på, at det kan være muligt at prod skadet hud mod regenerering snarere end ardannelse. Men at oversætte arbejdet til en behandlingsprotokol udgør betydelige vanskeligheder, siger Cotsarelis. Hudregenerering kræver, at de rigtige signaler leveres på det rigtige tidspunkt og i den rigtige dosis. For eksempel” når hårsækkene dannes, bestemmes deres afstand af gradienter af vækstfaktorer, ” siger han. Ændring af disse gradienter, selv lidt, kan ændre follikelmønsteret eller endda funktionen. “Præcision er virkelig påkrævet,” siger han.

en mere perfekt model

musene, hvor de fleste undersøgelser af sårheling udføres, adskiller sig fra mennesker på vigtige måder. Deres hud er løs, mens menneskers hud er stram. Desuden heles musesår ved sammentrækning: sådanne sår trækker sig sammen i stedet for at udfylde. “Jeg ved ikke, hvordan du endda kan begynde at tro, at du kunne teste noget der og derefter oversætte det til mennesker,” siger Gibson.på jagt efter en bedre model, i 2009, Ashley Seifert, en udviklings — og regenerativ biolog ved University of Kentucky, rejste til Kenya og begyndte at studere afrikanske spiny mus (Acomys kempi og Acomys percivali) – arter med en unik forsvarsmekanisme. Fordi deres hud tårer let, kan disse mus undslippe rovdyrs kæber. Seifert forventede at finde ud af, at sådanne mus havde hurtige sårreparationsprocesser eller måder at forhindre infektion på. Men hvad han og hans kolleger fandt var meget mere spændende: spiny musesår heler relativt ar free5.

den spiny mus er en af kun få pattedyrsmodeller for hudregenerering. Men sådanne mus giver en komparativ ramme. Seifert kan slå et hul i øret på en spiny mus, som regenererer, og en anden i øret på en konventionel laboratoriemus, som ikke gør det, og derefter evaluere, hvordan helingsprocessen adskiller sig. Hans hold er nu begyndt at definere disse forskelle.

nogle synes at involvere immunsystemet. Forskere har en tendens til at se betændelse som en hindring for regenerativ helbredelse. Følgelig kan forskellen mellem ardannelse hos voksne og fosteret være, at voksne monterer en stærk inflammatorisk respons efter skade, mens et foster ikke gør det. Men en forbindelse mellem betændelse og regenerering har været vanskelig at etablere. Bestræbelser på at forhindre ardannelse ved at undertrykke betændelse har ikke panoreret ud, siger Seifert. Og han og hans kolleger har fundet, i det mindste hos spiny mus, at betændelse ikke udelukker regenerativ heling. I naturen monterer disse mus en stærk inflammatorisk reaktion, men formår stadig at regenerere huden.

“vi ved, at for meget betændelse er dårlig. Og vi ved, at ingen betændelse heller ikke hjælper, ” siger Seifert. I 2017 viste han og hans kolleger, at makrofager, immunceller, der er en nøgleorkestrator for betændelse, der typisk er forbundet med ardannelse, også er nødvendige for regenerativ heling i spiny mice6. Nu forsøger holdet at bestemme, hvilke faktorer der kan tippe makrofager og andre immunceller væk fra ardannelsesveje og mod regenerering.

et meget større pattedyr — rensdyr (Rangifer tarandus) — giver også indsigt i hudens regenerative potentiale. Både mandlige og kvindelige dyr spirer nye gevirer hvert år. Den dunede fløjl, der dækker geviret, når de vokser, ligner bemærkelsesværdigt menneskets hud — tyk med blodkar, hårsække og talgkirtler. Men det adskiller sig på en vigtig måde. “Hvis vi sår fløjl, regenererer det perfekt,” siger Biernaskie. “Det er virkelig en smuk og kraftfuld model til hudheling.”

denne kapacitet til regenerering synes at være iboende for fløjl. Biernaskie og hans kolleger sammenligner nu ændringer i genekspression under sårheling i to anatomiske områder af rensdyrhud på ryggen, som ikke regenererer, og gevir velvet, hvilket gør. De håber, at sammenligningen vil hjælpe dem med bedre at forstå de signaler, der får fløjl til at regenerere, og måske føre dem til behandlinger, der fremmer regenerering og forhindrer ardannelse. “Vi kunne begynde at udvikle cocktails af stoffer, hvor vi kunne efterligne disse signaler,” siger Biernaskie.

Bench to bedside

hudregenerering er stadig et fjernt mål, men flere virksomheder arbejder på at bringe sårhelende terapier på markedet. Spray-on skin system godkendt af Food and Drug Administration tidligere på året, og markedsført som ReCell af bioteknologiselskabet Avita Medical i Valencia, Californien, er et eksempel på en tidlig succes.for at forberede behandlingen fjerner kirurger et stykke hud på størrelse med et frimærke fra patienten og slukker det med et ferment, der frigiver hudens komponentceller: fibroblaster, keratinocytter og pigmentproducerende melanocytter. Disse celler lægges derefter i en nippet sprøjte og sprøjtes på patientens sår. Mennesker med forbrændinger, der kræver hudtransplantater, modtager typisk hudstykker, der høstes fra upåvirkede dele af deres kroppe. Kirurger tager kun de øverste lag af huden for at skabe disse transplantater, der er kendt som split-tykkelse transplantater. Et klinisk forsøg viste, at hos mennesker med andengrads forbrændinger, der påvirker både hudens epidermale og dermale lag, fungerer ReCell-terapien såvel som konventionelle transplantater, men kræver meget mindre donorhud7. Selvom transplantater med delt tykkelse kan skæres i et maske, der dækker et område, der er cirka tre gange deres størrelse, kan ReCell behandle hudsår, der er 80 gange større end donorstykket. ReCell kan også kombineres med indgroede transplantater til behandling af dybere forbrændinger.Gibson tester en alternativ behandling for forbrændinger, en huderstatning kaldet StrataGraft. Det består af to lag kollagen: et bundlag, der er podet med humane fibroblaster og et toplag, der er podet med celler, der giver anledning til keratinocytter. Terapien er udviklet af Mallinckrodt Pharmaceuticals i Staines-upon-Thames, Storbritannien. Et af de første kliniske forsøg med StrataGraft, der blev offentliggjort i 2011, viste, at det ikke inducerede et akut immunrespons8, og erstatningen testes nu i et fase III-forsøg.

sådanne terapier kan være en velsignelse for mennesker med forbrændinger. Andre virksomheder arbejder på behandlinger for vanskelige at helbrede sår, såsom sår hos mennesker med diabetes eller bedsores. “Markedsstørrelsen er bare gigantisk,” siger Badylak. Men hovedmålet med disse behandlinger er at fremme bedre heling snarere end at få huden til at regenerere. At opnå det næste trin-arfri helbredelse-er “en høj ordre at udfylde”, siger Gibson. Hun er dog optimistisk, at hvis klinikere, der behandler hudsår, samarbejder tæt med forskere, der arbejder for at forstå ardannelse, kan problemet løses. “Det er da videnskaben vil komme videre,” siger hun.