aldring

virkningerne af kaloriebegrænsning på forlængelse af livet og forsinkelse af aldersassocierede sygdomme hos en række arter, herunder rotter, mus, fisk, fluer, orme og gær, er blevet demonstreret8. Ikke desto mindre forbliver molekylerne og cellesignalerne, der ligger til grund for disse virkninger, undvigende. Intensiv indsats har afsløret, at en ketogen diæt bidrager til en længere levetid, svarende til kaloriebegrænsning13. Cirkulerende karrus-HB er den mest signifikant forøgede metabolit under kaloriebegrænsning og ketogene diæter, der fremhæver karrus-HB som en antiaging metabolit11.

faktisk forlænger tillægget med HB levetiden for C. elegans med 20% gennem DAF-16/ræven og SKN-1/NRF-stierne og reguleringen af aldring og levetid14. Hos pattedyr nedsætter den senescensassocierede sekretoriske fænotype (SASP) og senescensen af vaskulære celler15. Desuden forlængede den ketogene diæt signifikant den mediane levetid for mus og resulterede i bevarelsen af den fysiske funktion af alderen mice13. Desuden blev en cyklisk ketogen diæt rapporteret at reducere midlife dødelighed og forbedre hukommelsesydelsen i alderen mice16.

omprogrammering af alder og epigenetisk foryngelse bidrager til en stigning i levetiden og forbedret foryngelse af alder og aldersrelaterede kendemærker17. Regenerativ medicin undersøgelser er opstået, baner vejen for nye terapeutiske interventioner for sådanne aldersrelaterede sygdomme. Selvom mange undersøgelser af den ketogene diæt og dens terapeutiske virkninger i regenerativ medicin under aldring og specifikt for neurodegenerative sygdomme fortsat offentliggøres, er den molekylære mekanisme for ketonlegemer endnu ikke undersøgt grundigt. En ketogen diæt viste en neuroprotektiv virkning på centralnervesystemet (CNS) via regenerering af sciatic nerver18. En ketogen diæt gendannede også oligodendrocytintegritet og øget CNS-myelinering i en Murin Pelisaeus-Mersbacher sygdomsmodel19. Desuden forbedrede eksogen kur-HB stamcellehomeostase og tarmstamcellefunktion gennem aktivering af Haksignalering, som er en nøglesignalakse til vævsregenerering20. Således kan kurshb og ketogene diæter betragtes som vigtige mediatorer med regenerativt potentiale, der også har kapacitet til at forsinke aldringsassocierede fænotyper.

kræft

aldring er den mest signifikante risikofaktor i udviklingen af kræft, som er en førende årsag til menneskelig dødelighed21. Kræftceller har betydelige ændringer i stofskiftet, hvilket resulterer i øgede niveauer af mitokondrie-afledte reaktive iltarter (ROS), såsom O2− og H2O2. Kræftceller foretrækker at skifte til aerob glykolyse, kendt som Varburg-effekten, for at kompensere for mitokondriel dysfunktion induceret af øgede ROS-niveauer22. Således giver sænkning af glukosetilgængelighed til kræftceller en terapeutisk mulighed. En nylig undersøgelse antyder, at en ketogen diæt forbedrer kræftcellens terapeutiske respons gennem selektiv metabolisk oksidativ stress23. Andre dyreforsøg understøtter,at en ketogen diæt hæmmer progressionen af den primære tumor24 såvel som systemisk metastase25, 26. Kronisk indtagelse af en kulhydratrig vestlig diæt resulterer i høje insulin-og insulinlignende vækstfaktor (IGF-1) niveauer, hvilket fremmer tumorcelleproliferation27. Desuden er kræftceller rapporteret at øge deres afhængighed af glukose i blodet som reaktion på efterspørgslen efter hurtig cellevækst, og andre undersøgelser har antydet, at glukose kan have en direkte eller indirekte effekt på proliferationen af tumorceller. Kulhydratbegrænsede ketogene diæter beriget med fedt er gentagne gange rapporteret at undertrykke brystkræft28. Derudover blev ketonlegemer, der blev brugt som brændstofkilde, rapporteret at undertrykke kræftcelleproliferation. Forskere påpegede især en højere forekomst af brystkræft blandt personer med diabetes og fedme, hvilket bekræfter, at en lav-kulhydrat kost kan begrænse tumorvækst29. I betragtning af virkningen af kulhydrater til fremme af brystkræft har den ketogene diæt potentialet til at kontrollere eller reducere risikoen for at udvikle brystkræft. Andre undersøgelser rapporterede også, at en ketogen diæt kan være særlig nyttig til behandling af hjernekræft30,31, Da patienter med den mest almindelige og aggressive form for hjernekræft, glioblastoma multiforme, viste signifikant forbedring efter vedtagelsen af en ketogen diæt32. Selvom det muligvis ikke påvirker sygdomsprogression signifikant i avancerede og terminale kræftformer, er en ketogen diæt sikker og har potentialet til at forbedre livskvaliteten hos kræftpatienter i kombination med stråling eller andre verificerede kræftbehandlinger33,34. Ovenstående beviser tyder på, at disse terapier bør undersøges yderligere for at undersøge ketoner som potentielle adjuvansterapeutika med minimal toksicitet.

neurologiske lidelser

da forventet levealder stiger for befolkningen, lider mange flere ældre af neurologiske lidelser, såsom epilepsi og dementia35. Nylige resultater har vist, at epilepsipatienter har en højere risiko for demens, især Sygdom36. Overdreven hjerneaktivitet hos epilepsipatienter forårsager anfald. Anfaldsmedicin er kun effektiv for nogle patienter med epilepsi, mens andre ikke reagerer på medicin eller oplever bivirkninger. Ifølge mange rapporter resulterer en ketogen diæt med et fedtindhold med lavt kulhydratindtag i Signifikant forbedring hos ubehandlede epileptiske børn. Den ketogene diæt som en primær behandling reducerede epileptiske anfald med mere end halvdelen og er således blevet brugt over hele verden til uhelbredelig pædiatrisk epilepsi37,38. Desuden har andre rapporter dokumenteret forbedringer i epilepsi såvel som andre neurologiske sygdomme hos patienter,der følger en ketogen diæt39, 40. Interessant nok blev ketoner rapporteret at ændre tarmmikrobiota for at forhindre anfald og spontane tonisk-kloniske anfald via modulering af hippocampal GABA/glutamat ratios41.er den mest almindelige aldersassocierede neurodegenerative sygdom og kræver en effektiv terapeutisk strategi på grund af dens stigende socioøkonomiske byrde. Perifer aldring forårsaget af betændelse, immuncelleforvridning, aldring og infektion fremmer yderligere forekomsten og progressionen af sygdom 42. Denne progressive sygdom er kendetegnet ved sammenfiltringer i hjernen og en ophobning af kur-amyloidplakker, som er kendte markører for sygdom og menes at forringe hukommelsen. Dyreforsøg har vist, at Karp-HB potentielt kan reducere amyloidplakker, og dermed mekanismer til at øge niveauerne af karp-HB i blodet via en ketogen diæt, tilskud med KEs eller mellemkædede triglycerid (MCT) olie er potentielt relevante for behandling af sygdommen. Derudover har stigende ketonniveauer som følge af diætmanipulation med KEs eller MCT-olie vist sig at forbedre nogle symptomer på sygdommen 43,44,45,46,47.

for at vurdere effekten af den ketogene diæt på motorens ydeevne blev der anvendt to transgene muselinjer, app/PS1-mus (model af amyloidaflejring) og tg4510-mus (model af tau-aflejring) 44. Modelmus fodret med en ketogen diæt i tre måneder udviste signifikant bedre ydeevne ved rotarod adfærdstest end dem i kontrolgruppen uafhængig af genotype. Dataene viser, at ketogene kostvaner kan spille en vigtig rolle for at forbedre motorens ydeevne i musemodeller44.

Parkinsons sygdom er en neurodegenerativ lidelse præget af tabet af nigrostriatale dopaminerge neuroner ledsaget af mitokondrie respiratorisk mangel48. Ketogene diæter undersøges som potentielle komplementære terapier mod Parkinsons sygdom på grund af deres beskyttende virkning på hjernen og nervesystemet, som beskrevet for sygdom og epilepsi. Ketogene diæter har vist sig at beskytte neuroner i substantia nigra mod 6-hydroksidopamin-neurotoksicitet i rottedyrsmodeller48. 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) er et neurotoksin, der forårsager dopaminerg neurodegeneration og mitokondriel mangel, der minder om Parkinsons sygdom. I en MPTP-induceret Murin Parkinsons sygdomsmodel blev dopaminneurodegenerationen forårsaget af MPTP delvist beskyttet af en infusion af ketonlegemer. Injektion af kurp-HB i mus gav delvis beskyttelse mod dopaminneurodegeneration og motorisk mangel induceret af mptp49. Således infusion af ketonlegemer eller vedtagelse af en ketogen diæt beskyttet mod nerveskader og forbedret motorisk funktion i Parkinsons dyremodeller48,49, hvilket antyder yderligere udforskning af potentialet for sådanne behandlinger for Parkinsons sygdomspatienter.

kardiovaskulær sygdom

fedme er forbundet med kardiovaskulær sygdom og fører til metaboliske komplikationer, såsom insulinresisten50. Ketogene diæter er rapporteret at reducere vægten mere effektivt end ren kaloriebegrænsning eller en fedtfattig diæt51,52,53. Ud over vægttab reducerer ketogene diæter niveauerne af triglycerider, LDL-kolesterol og blodsukker og øger niveauerne af HDL-kolesterol52, 54. En anden fordel er, at denne type diæt hjælper individet med at føle sig mindre sulten, og de hæmmende virkninger af ketose kan også hjælpe individerne med at forbruge færre kalorier55. Ketogene diæter med lavt kulhydratindhold praktiseres ofte for at tabe eller opretholde vægten, men de metaboliske virkninger af langvarig eksponering for denne type diæt forbliver kontroversielle, da langvarigt indtag af en ketogen diæt reducerer insulinfølsomheden og forringer glukosetolerance56. Disse resultater kan hurtigt vende virkningerne af fedme. Derfor anses en intermitterende ketogen diæt for at være effektiv til at reducere fedme.

metabolisk syndrom, herunder glukoseintolerance og type 2-diabetes, er forbundet med aldring57. En ketogen diæt har vist sig at forbedre glykæmisk kontrol og diabetiske komplikationer hos patienter med type 1 og type 2 diabetes. Disse patienter var i stand til at stoppe eller reducere deres diabetesmedicin ved at spise ketoner, reducere vægten og reducere triglycerider og blodtryk58, 59,60. Hos rotter nedsatte vedligeholdelsen af en ketogen diæt i 8 uger følsomheden over for perifert insulin og nedsat glukosetolerance; en tilbagevenden til den normale diæt efter en ketogen diæt resulterede imidlertid i en dramatisk vending af disse virkninger. Således påvirker langvarig vedligeholdelse af en ketogen diæt negativt glukosehomeostase, men denne effekt kan hurtigt vendes ved ophør af en ketogen diæt56. Det kan således postuleres, at direkte forbrug af ketonlegemer, specifikt karrus-HB, er en mere effektiv måde at kontrollere metabolisk syndrom på.

ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), som også er almindelig hos ældre, er tæt forbundet med type 2-diabetes, metabolisk syndrom og fedme. Personer med NAFLD har et overskud af intrahepatiske triglycerider. En ketogen diæt reducerede signifikant hepatiske triglycerider hos personer med NAFLD sammenlignet med kaloribegrænsning61, og en anden rapport viste en forbedring af NAFLD hos patienter,der vedtog en ketogen diæt62, 63.

molekylære mål for Krish-HB

fordelen ved den ketogene diæt forstås nu godt ved at øge videnskabelig støtte. At være mere end blot en metabolit, har karrus-HB kapacitet til at udløse og kontrollere en række signalhændelser med konsekvenser for mange metaboliske sygdomme. Det har imidlertid et bredt spektrum af mål på molekylært niveau, og de vigtigste molekylære mål er NLRP3 inflammasom, RNA-bindende proteiner og G-proteinkoblede receptorer (Fig. 3). Derudover er Kris-HB også blevet identificeret som en epigenetisk modifikator, der kan målrette DNA og histoner. For eksempel er en endogen hæmmer af mange protein deacetylaser (Hdac’ er) og en modulator (Fig. 3), som er en ny type epigenetisk reguleringsmekanisme. Således ville en klar forståelse af sammenhængen mellem kurr-HB-metabolisme og epigenetik give en måde at udvikle nye farmakologiske interventioner til forbedring af en række patologiske tilstande.

larsh-HB interagerer direkte eller indirekte med mange cellulære proteiner i forskellige organeller. det virker som en agonist eller antagonist mod de to GPCR ‘ er FFAR3 og HCAR2 i plasmamembranen. – HB binder direkte til Hnrnp A1 for at regulere Oct4 mRNA stabilitet. larr-HB undertrykker inflammation gennem hæmning af nrlp3 inflammasomdannelse eller dens aktivitet. Specifikt regulerer Krishn-HB også nukleare proteiner. en HB er en HDAC-hæmmer, der også regulerer histoner og p53 ved hjælp af HB.

Histondeacetylaser

forøgelse af purpur-HB ved fasting eller kaloriebegrænsning resulterede i global histonacetylering hos mus via hæmning af klasse i Histondeacetylaser (HDACs) (HDAC1, 2, 3 og 8), som også kaldes sirtuiner og omfatter en familie af proteiner, der regulerer aldersassocieret gen udtryk64,65. Inhibering af Hdac ‘ er ved hjælp af HB opregulerede ekspressionen af Ræve3a-og MT2-generne, der koder for iltnings-stressmodstandsfaktorer65. Derudover forhindrede karrus-HB tilbagetrækning af mikroglial proces og depressiv-lignende adfærd ved HDAC-hæmning. i mikroglia ophævedes HDAC-aktivitet, hvilket resulterede i en yderligere reduktion i neuroinflammation i mikroglia66. Butyrat er en kortkædet carboksyl syre produceret i tarmen. Nylige undersøgelser rapporterede, at strukturelt og funktionelt lignende butyrat hæmmer HDAC mere effektivt end larr-HB. I gnavermodeller inducerer tilskud med butyrat ekspressionen af metabolisk vigtige gener, der kan forbedre insulinfølsomheden forbundet med øgede energiforbrug67. Dette inkluderer peroksisom proliferator-aktiveret receptor gamma coactivator 1-alfa (PGC1-release), carnitinpalmitoyltransferase 1b (CPT1b), mitokondrie sirtuiner, superkildedismutase 2 (SOD2) og katalase68.

G-proteinkoblede receptorer

det er rapporteret, at der bindes direkte til receptor 2 (HCA2). HCA2 er en G-proteinkoblet receptor med høj affinitet (GPCR), som er en receptor for nikotinsyre med en halv maksimal effektiv koncentration (EC50) på 0,7 mM69. Da GSK256073, en selektiv agonist af HCA2, sænker FFA-niveauer via hæmning af lipolyse og glukose i type 2-diabetes70, kan LARP-HB også reducere FFA-og glukoseniveauer via handling som en HCA2-agonist for at hæmme atherogen aktivitet.

HCA2-ekspression er ikke begrænset i adipocytter, men det udtrykkes også på neutrofiler og residente makrofager såvel som i hjernen. I en slagmodel blev det identificeret, at HCA2 er påkrævet for den neuroprotektive virkning af Kurt-HB og den ketogene diæt, da denne effekt går tabt i HCA2−/− mus. Yderligere er ketogen diætinduceret aktivering af HCA2 kendt for at levere neurobeskyttende signaler gennem ikke-inflammatorisk makrofaginfiltration til den iskæmiske hjerne. med sin HCA2-agonistaktivitet inducerede den neuroprotektive fænotype, da monocytter og makrofager er afhængige af prostaglandin D2 (PGD2) produktion ved hjælp af cyclooksygenase 1 (KOKS1) og hæmatopoietisk PGD2-syntase71. Mekanisk medierer PGD2 frigivet af monocytter og makrofager den neuroprotektive virkning af HCA2 ved at løse betændelse og hæmme IkB-kinase (IKK) og NF-kB, som er nøgleaktører i iskæmisk hjerneskade.

en anden receptor af larsh-HB er FFA-receptor 3 (FFAR3, GPR41), som styrer kroppens energiforbrug for at opretholde metabolisk homeostase. Aktiveret af kortkædede fedtsyrer (SCFA ‘ er) og Kurt-HB, der produceres af leveren ved sult, hæmmer denne receptor N-type calciumkanaler og modulerer aktiviteten af sympatiske neuroner gennem en signaleringskaskade, der involverer Karr-og Karr-underenhederne af dets koblede g-proteinphospholipase C (PLC) og MAP-kinaser, såsom erk. Derfor kan denne faktor regulere energiforbruget gennem dets virkninger på sympatisk nervesystemkontrol af puls. – HB undertrykte sympatisk nervesystemaktivitet ved at modvirke FFAR3 under sult eller diabetiske tilstande72.

RNA-bindende proteiner

B binder direkte flere RNA-bindende proteiner, herunder heterogent nukleart ribonukleoprotein A1 (hnRNP A1), splejsningsfaktor prolin og glutaminrig (SFP) og RNA-bindende protein FUS / TLS. hnRNP A1 er en dominerende bindingspartner for kurs-HB i vaskulære celler, såsom endotel-og glatte muskelceller15. Opregulering af cirkulerende karrus-HB forsinker aldringsprocessen hos mus ved at forhindre senescens af vaskulære celler. Derudover antagoniserede Hnrnp A1 cellulær senescens og SASP via stabilisering af Oct4 og Sirt1 mRNAs15, 73. Derudover ledsages et konstitutivt fald i niveauerne og aktiviteterne af hnRNP A1 eller A2 i senescent fibroblaster typisk af en stigning i niveauet af P16 (INK4a) isoformen, som er en primær aldringsmarkør74. Desuden er SFP og Fu ‘ er også stærkt forbundet med aldersassocieret neurodegenerativ sygdom og amyotrofisk lateral sklerose75,76.

NLRP3

selvom flere undersøgelser har vist, at kaloriebegrænsning eller en ketogen diæt reducerer oksidativ stress og betændelse, forbliver virkningen af et Karr-HB-medieret medfødt immunrespons uklar77. – HB undertrykker aktivering af Nod -, LRR-og pyrindomæneholdigt protein 3 (NLRP3) inflammasom ved at forhindre k+ udstrømning og reducere apoptose-associeret specklignende protein med caspase-rekrutteringsdomæne (ASC) oligomerisering og speckdannelse78. Interessant nok udviser S-Kris-HB, en chiral enantiomer af Kris-HB, lignende hæmmende kapacitet, men strukturelt beslægtede molekyler, såsom AcAc, butyrat og acetat, hæmmer ikke NLRP3-aktivitet78. Desuden er NLRP3 inflammasominhibering ikke afhængig af afkobling af protein-2 (UCP2), sirtuin-2 (SIRT2), GPCR FFAR3 eller HCAR2, som er blevet beskrevet som målmolekyler af larsh-HB. Disse observationer indikerer, at undertrykkelse af betændelse ved kaloriebegrænsning eller en ketogen diæt sker gennem opregulering af kurr-HB-målretning af nrlp3 inflammasome78.

en ny type histonmodifikation er blevet rapporteret som et epigenetisk reguleringsmærke beriget i aktive genfremmere79. Fireogfyrre nonredundante steder på histonlysinrester blev verificeret i humane celler og museceller, hvilket gav indsigt i et nyt epigenetisk reguleringsmærke, der styrer forskellig genekspression i forbindelse med kaloriebegrænsning eller en ketogen diæt79. Denne undersøgelse bekræftede også, at p53 er en af de posttranslationelle modifikationer af p53, som er en af de mest undersøgte tumorundertrykkere og også er stærkt forbundet med aldring og apoptose. p53-aktivitet har vist sig at være finjusteret ved forskellige posttranslationelle modifikationer, herunder acetylering, methylering, phosphorylering, allestedsnærværende, sumoylering og neddylering. ved acetyleringssteder ved lysiner 120, 319 og 370 af p53 observeres. Da p53 konkurrerer med acetylering, vil en stigning i PB på grund af kaloriebegrænsning eller en ketogen diæt reducere p53-acetylering, hvilket påvirker p53-aktivitet80. Histoner, der også tilbyder en ny type kromatinregulering79.

disse resultater tyder på, at kurshb-medierede epigenetiske og posttranslationelle modifikationer kan spille en kritisk rolle i reguleringen af genekspression og signaltransduktion (Fig. 3, 4). En nylig rapport viste, at Sirt3 er en afgørende faktor, der er involveret i de-hydro-hydroksybutyrylering af HDAC81. Yderligere karakterisering af mål og regulatorer for karrus-hydroksybutyrylering kunne tilbyde en ny tilgang til at afsløre de molekylære mekanismer for karrus-HB i forbindelse med kaloriebegrænsning og en ketogen diæt.

målmolekyler og cellulær signalering af kurr-HB er forbundet med aldringsprocessen, som accelereres ved aldring og betændelse. hrrnp A1-medieret Oct4-ekspression og HRR-hydroksybutyrylering på p53. Desuden undertrykker Kurt-HB betændelse ved NLRP3-hæmning eller hcar2-aktivering og reducerer bidraget til aldringsassocierede sygdomme.

Perspectives

ud over at fungere som en alternativ energikilde, er karrus-HB også en potent metabolit, der regulerer cellulære signaler ved at målrette mod forskellige biomolekyler. Kris-HB er et lille molekyle, der let kan passere gennem cellemembraner og cirkulere gennem hele kroppen i blodkarrene og endda nå hjernen gennem blod-hjernebarrieren (BBB). Denne funktion giver en fordel for karrus-HB i forhold til andre eksisterende lægemidler til behandling af neurologiske sygdomme. Derudover opnår Kurt-HB også passage på tværs af cellemembraner og regulerer proteiner i forskellige cellulære organeller. det påvirker signalfaktorer, herunder GPCR ‘er i cytoplasmaet, histoner i kernen og Hdac’ er, hnRNP A1 og p53 i cytoplasmaet. Talrige undersøgelser har rapporteret, at karrus-HB forbedrer neurodegenerative sygdomme og aldringsrelateret hjerte-kar-sygdom. Til dato er den ketogene diæt blevet brugt til at lindre symptomer på sygdomme, såsom kræft, metabolisk syndrom, hjerte-kar-sygdom og neurodegenerative sygdomme, som adjuverende terapeutiske midler. Validering i yderligere dybdegående undersøgelser vil etablere karrus-HB som en ny terapeutisk mulighed for disse tilstande. Desuden kræver brugen af denne faktor som en terapi optimering af den terapeutiske dosis af LARP-HB via farmakokinetiske undersøgelser in vivo. Da individuelle forskelle gør det vanskeligt at kontrollere de optimale cirkulerende karrus-HB-niveauer ved kaloriebegrænsning eller en ketogen diæt, er det nødvendigt at udvikle justerbare behandlingsmuligheder, såsom KE-administration. Da pludselige ændringer i cirkulerende karrus-HB kan forstyrre energihomeostase, kan den chirale enantiomer s-karrus-HB tilbyde en potentiel mulighed for terapeutiske midler, da dette molekyle ikke kan bruges som en alternativ energimetabolit. Desuden forbruges s-kurr-HB ikke af det fysiologiske system, og halveringstiden for s-kurr-HB i omløb er længere end for kurr-HB. Da karrus-HB lindrer forskellige aldersassocierede sygdomssymptomer og aldrende fænotyper via forskellige og alligevel ukendte molekylære mekanismer, er evaluering af karrus-HB og/eller s-karrus-HB som terapeutisk middel en vigtig tilgang til behandling af den aldrende befolkning.